近日，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，康哲藥業(yè)從Incyte引進(jìn)的JAK抑制劑磷酸蘆可替尼乳膏（商品名：Opzelura）在中國啟動(dòng)白癜風(fēng)III期臨床試驗(yàn)，眾所周知，蘆可替尼是第一款獲批的JAK抑制劑，其片劑（商品名：Jakafi）于2011年12月在美國獲批上市，乳膏于2021年9月在美國獲批上市，其片劑適用于真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化和移植物抗宿主病，乳膏則獲批用于特應(yīng)性皮炎和非節(jié)段性白癜風(fēng)（NSV），2022年12月，康哲藥業(yè)引進(jìn)了蘆可替尼乳膏的中國和東南亞權(quán)益。

圖1：磷酸蘆可替尼乳膏臨床登記信息（參考自臨床登記平臺(tái)）

       這并不是康哲和Incyte的唯一一次合作，就在本月初，康哲也再度宣布和與Incyte就用于治療非節(jié)段型白癜風(fēng)、化膿性汗腺炎（HS）、結(jié)節(jié)性癢疹（PN）、哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的選擇性口服小分子JAK1抑制劑Povorcitinib訂立大中華區(qū)以及東南亞大部分地區(qū)的合作和許可協(xié)議。而Povorcitinib也是一種選擇性口服小分子JAK1抑制劑，Povorcitinib目前正在海外若干國家進(jìn)行非節(jié)段型白癜風(fēng)和HS的III期臨床試驗(yàn)，另外，治療PN、哮喘和慢性自發(fā)性蕁麻疹的II期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，自此康哲也將Incyte另一款在研的明星藥物收入囊中。

       康哲的思路不難理解，在蘆可替尼的關(guān)鍵專利即將到期之時(shí)，Incyte另辟蹊徑推出了蘆可替尼乳膏，并順利成為第一款也是唯一一款FDA批準(zhǔn)用于治療白癜風(fēng)進(jìn)行皮損復(fù)色的JAK抑制劑，鑒于白癜風(fēng)患者的臨床需求巨大，蘆可替尼乳膏的銷售增長表現(xiàn)十分可觀，2023年銷售額已達(dá)到3.4億美元，而此次又引入小分子口服的Povorcitinib，康哲也想在白癜風(fēng)這一適應(yīng)癥領(lǐng)域加一道雙保險(xiǎn)。

       01 JAK-STAT通路開啟新機(jī)遇

       提起JAK抑制劑，不得不提到的就是Janus 激酶(JAK) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 (STAT) 通路（JAK-STAT Pathway），30年前JAK-STAT通路被發(fā)現(xiàn)，之后在轉(zhuǎn)化與應(yīng)用方面被持續(xù)關(guān)注。在細(xì)胞因子刺激下，這條通路調(diào)控著體內(nèi)多種生物學(xué)活動(dòng)、介導(dǎo)了眾多免疫反應(yīng)，不僅是免疫防御，還包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、免疫逃逸以及持續(xù)性炎癥的過程。

       細(xì)胞因子受體結(jié)合JAK，導(dǎo)致JAK在受體尾部的酪氨酸殘基的激活和磷酸化。受體磷酸化為細(xì)胞質(zhì)STAT創(chuàng)建對接位點(diǎn)，STAT通過酪氨酸磷酸結(jié)合SH2結(jié)構(gòu)域被招募到受體復(fù)合物中，并自身磷酸化。活化的磷酸化STAT（pSTAT）通過分子間SH2-磷酸酪氨酸相互作用形成同源或異源二聚化，易位到細(xì)胞核，結(jié)合DNA調(diào)控元件，改變?nèi)旧|(zhì)可及性，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。

圖2：JAK-STAT通路發(fā)展歷程（參考資料3）

       從機(jī)制上看，JAK-STAT通路以其快速的膜到核信號模式在細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用。它的失調(diào)與炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。許多細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（ILs）和干擾素（IFNs）、生長因子和集落刺激因子作為細(xì)胞內(nèi)JAKs相關(guān)的細(xì)胞因子受體的配體。這一過程涉及到STAT蛋白的激活，其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，從而誘導(dǎo)炎癥和癌癥的關(guān)鍵介質(zhì)的表達(dá)。

       隨著研究的深入，JAK-STAT通路也迅速轉(zhuǎn)化到臨床之上，JAK抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，抑制JAK激酶的療法已經(jīng)成為自身免疫病和皮膚病的有效治療選擇。JAK抑制劑通過抑制參與Th1、Th2、Th17和Th22免疫途徑的細(xì)胞因子的產(chǎn)生來發(fā)揮抗炎作用。這種機(jī)制與bDMARDs類藥物形成對比，后者是僅針對一種或兩種特定細(xì)胞因子的單抗。JAK抑制劑外用劑型可在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速起效，口服劑型可在數(shù)天內(nèi)起效。截至目前，在全球范圍內(nèi)已經(jīng)有13款JAK抑制劑獲批并成功完成了兩代JAK抑制劑迭代，孕育了包括蘆可替尼、烏帕替尼在內(nèi)的幾款重磅藥物。

       對于已經(jīng)在腫瘤、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)巨大治療潛力的JAK抑制劑而言，下一個(gè)發(fā)力點(diǎn)也放在了全球仍存在巨大未滿足臨床需求的白癜風(fēng)這一適應(yīng)癥之上，白癜風(fēng)發(fā)病過程中，病灶中CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅱ型γ干擾素（IFN-γ）結(jié)合受體后分別激活JAK1和JAK2通路，通過下游JAK1和JAK2配對的激酶激活JAK-STAT1通路，導(dǎo)致STAT1磷酸化，從而啟動(dòng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和分泌，攻擊黑素細(xì)胞，導(dǎo)致色素脫失。磷酸蘆可替尼乳膏的獲批上市，也正是宣布開啟了JAK抑制劑在白癜風(fēng)這一適應(yīng)癥領(lǐng)域的全面競爭。

       02 JAK抑制劑混戰(zhàn)，誰主沉浮

       白癜風(fēng)是一種由于皮膚中產(chǎn)生色素的黑素細(xì)胞丟失而導(dǎo)致的慢性自身免疫性疾病。研究表明，JAK信號通路的過度活躍與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球大概有200-300萬例白癜風(fēng)患者。白癜風(fēng)又可分為非節(jié)段型白癜風(fēng)和節(jié)段性白癜風(fēng)，其中非節(jié)段型白癜風(fēng)約占白癜風(fēng)的85%。目前，僅磷酸蘆可替尼乳膏可作為白癜風(fēng)的針對性療法。而磷酸蘆可替尼乳膏自上市以來也實(shí)現(xiàn)了迅速放量，2023年度實(shí)現(xiàn)了3.38億美元的銷售額，同比增長了162%。

       根據(jù)中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心Pharma ONE數(shù)據(jù)顯示，全球白癜風(fēng)藥物市場預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)快速增長，到2024年達(dá)到49.1億美元。從白癜風(fēng)的流行病學(xué)看，患者人群龐大且好發(fā)于年輕人群，白癜風(fēng)的治療需求巨大且急迫，而磷酸蘆可替尼乳膏的快速放量，自然也給了其他在研藥物更多動(dòng)力去全面競爭從而分得這一藍(lán)海市場的巨大蛋糕，而在白癜風(fēng)這一適應(yīng)癥之上，目前來看還是屬于JAK抑制劑的競爭。

圖3：磷酸蘆可替尼乳膏銷售額（來自Incyte官網(wǎng)）

       盡管目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)了13款JAK抑制劑，但并不是所有的藥物均有在白癜風(fēng)布局，而磷酸蘆可替尼的最大對手，是增長迅猛僅用三年時(shí)間就達(dá)到了25億美元的營收門檻的烏帕替尼。

       2023年底，艾伯維宣布啟動(dòng)了烏帕替尼治療非節(jié)段性白癜風(fēng)的III期臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品是繼利特昔替尼（輝瑞）和Povorcitinib（Incyte）后，第3款啟動(dòng)白癜風(fēng)III期研究的JAK抑制劑，在已經(jīng)公布的IIb期研究顯示，在第24周，與安慰劑相比，11mg和22mg劑量的烏帕替尼組達(dá)到了F-VASI較基線變化百分比（%CFB）顯著降低的主要終點(diǎn)。在次要終點(diǎn)中，也觀察到烏帕替尼比安慰劑有更高的應(yīng)答率，包括11mg和22mg劑量在第24周時(shí)的F-VASI 75（F-VASI比基線下降≥75%），以及22mg劑量在第24周時(shí)的總白癜風(fēng)面積評分指數(shù)50（T-VASI 50，定義為T-VASI比基線下降≥50%），優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)也讓艾伯維信心滿滿，在未來尋求和老對手蘆可替尼一較高下。

       與此同時(shí)，上文中已經(jīng)提到，由輝瑞開發(fā)的利特昔替尼以及Incyte開發(fā)的Povorcitinib也已經(jīng)進(jìn)入到了三期臨床階段，和烏帕替尼一樣的是，這兩款藥物也都設(shè)計(jì)成了口服片劑，在各自已經(jīng)釋放出來的IIb期研究數(shù)據(jù)顯示，口服利特昔替尼以及Povorcitinib治療活動(dòng)性非節(jié)段性白癜風(fēng)患者在各自的臨床研究時(shí)間內(nèi)有效且耐受性良好，正在進(jìn)行的III期研究將在未來兩年內(nèi)公布數(shù)據(jù)，到底是外用制劑臨床數(shù)據(jù)更好，還是口服小分子制劑更受一籌，答案也將在不久后的將來揭曉。

       03 國產(chǎn)替代，仍需時(shí)日

       有數(shù)據(jù)顯示 2021年我國白癜風(fēng)患者人數(shù)約2283萬人，且近年來患病率呈逐漸上升的趨勢，根據(jù)我國的診療指南，白癜風(fēng)的藥物治療包括激素治療、免疫抑制劑、維生素D衍生物等，但現(xiàn)有治療方案均存在一定缺點(diǎn)，如激素治療給藥周期長，且會(huì)導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，因此不能長時(shí)間使用，否則會(huì)造成藥物依賴性或者是耐藥性。

       與此同時(shí)，目前常用于白癜風(fēng)治療的化學(xué)藥物均也尚未獲批白癜風(fēng)適應(yīng)癥，如外用免疫抑制劑他克莫司軟膏（特應(yīng)性皮炎）、糖皮質(zhì)激素地塞米松乳膏（神經(jīng)性皮炎）、卡泊三醇軟膏（牛皮癬）等，亟待對癥藥物上市，和全球市場保持同步的是，我國的白癜風(fēng)藥物市場也是一片藍(lán)海，根據(jù)德邦證券測算，白癜風(fēng)創(chuàng)新藥市場將有望超過百億元人民幣。

圖4：中國白癜風(fēng)藥物市場空間測算（來源：德邦證券）

       而今年也極有可能誕生第一款我國自主研發(fā)的JAK抑制劑，目前已經(jīng)有三款自主創(chuàng)新JAK抑制劑進(jìn)入NDA階段，分別是澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪希替尼、迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼，但令人遺憾的是，這三款藥物的首 發(fā)適應(yīng)癥也均沒有白癜風(fēng)，但近幾日澤璟制藥宣布獲批開展鹽酸杰克替尼乳膏用于治療12歲及以上青少年和成人非節(jié)段型白癜風(fēng)患者的II/III期臨床試驗(yàn)，也填補(bǔ)了之前因艾瑪希替尼白癜風(fēng)II/III期臨床終止，沒有國產(chǎn)JAK抑制劑創(chuàng)新藥進(jìn)入這一賽道的窘境。

       盡管目前國產(chǎn)創(chuàng)新JAK抑制劑的臨床進(jìn)度還較為緩慢，但有CKBA軟膏為代表的其他靶點(diǎn)藥物也有一定進(jìn)展，CKBA軟膏目前正在進(jìn)行白癜風(fēng)適應(yīng)癥II期臨床試驗(yàn)工作，第一例病人已于2023年11月完成入組。與此同時(shí)，隨著烏帕替尼以及巴瑞替尼的化合物專利在一年內(nèi)相繼被宣告無效，仿制藥有望在未來幾年相繼上市，國產(chǎn)替代，未來可期。

       參考資料：

       1. Qi F. Janus Kinase Inhibitors in the Treatment of Vitiligo: A Review. Front Immunol. 2021；

       2. Janus激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號通路抑制劑在白癜風(fēng)治療中的新進(jìn)展．中華皮膚科雜志，2024, 57（1）：71-75. doi：10.35541/cjd.20230173；

       3. Philips RL, Wang Y, Cheon H, Kanno Y, Gadina M, Sartorelli V, Horvath CM, Darnell JE Jr, Stark GR, O'Shea JJ. The JAK-STAT pathway at 30: Much learned, much more to do. Cell. 2022 Oct 13;185(21):3857-3876. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.023.

       4. 同寫意Biotech：JAK抑制劑在皮膚病學(xué)中的應(yīng)用和隱憂；

       5. 德邦證券：白癜風(fēng)：百億量級空白市場，國內(nèi)研發(fā)格局極 佳