近日，亞盛醫(yī)藥奧雷巴替尼片（商品名：耐立克^®）正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療對(duì)一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥和/或不耐受的慢性髓細(xì)胞白血病。這是繼2021年奧雷巴替尼獲批用于伴有T315I突變的耐藥CML-CP或加速期（AP）患者后的又一適應(yīng)癥獲批。此次新適應(yīng)癥獲批奧雷巴替尼覆蓋的CML患者群體將擴(kuò)大3-4倍。

       奧雷巴替尼的下一個(gè)適應(yīng)癥目標(biāo)是Ph+ ALL，已開展全球3期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，有望成為國內(nèi)首 個(gè)用于一線治療Ph+ ALL的TKI藥物。我國每年急淋新患者3.6萬人（約占白血病新患者一半），其中Ph+占比30%多，還有20%的Ph+ like患者，這是一個(gè)比CML大得多的市場。目前，奧雷巴替尼已獲《CSCO惡性血液病診療指南》推薦，用于治療Ph+ALL患者。

       此外， BCR-ABL+Bcl-2+化療聯(lián)合治療Ph+ ALL也展現(xiàn)出巨大潛力，今年ASH會(huì)議上，奧雷巴替尼聯(lián)合維奈克拉和低強(qiáng)度化療治療初治Ph+ ALL患者的II期臨床試驗(yàn)早期結(jié)果。療效數(shù)據(jù)顯示，所有患者均在第一個(gè)周期結(jié)束時(shí)達(dá)到完全緩解（CR），沒有出現(xiàn)TLS或治療相關(guān)死亡。

       亞盛醫(yī)藥同時(shí)手握BIC的BCR-ABL抑制劑，以及具BIC潛力的Bcl-2抑制劑APG-2575，聯(lián)合治療的潛力更是值得進(jìn)一步挖掘。今年7月，奧雷巴替尼+化療聯(lián)合一線治療Ph+ ALL的全球關(guān)鍵注冊(cè)性三期臨床已經(jīng)獲批，同時(shí)也在開展奧雷巴替尼+APG-2575的中國二期臨床。

       探索血液腫瘤之外的領(lǐng)域。在2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，亞盛醫(yī)藥公布奧雷巴替尼用于胃腸間質(zhì)瘤（GIST）患者的臨床進(jìn)展，顯示出良好的抗腫瘤活性，臨床獲益率（CBR）高達(dá)83.3%。奧雷巴替尼還具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力，研究成果已在歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）旗下頂級(jí)期刊《EMBO Molecular Medicine》上發(fā)表。

       圖片來源：亞盛官網(wǎng)

       在推進(jìn)全球?qū)用娴呐R床開發(fā)方面，奧雷巴替尼獲加拿大衛(wèi)生部臨床試驗(yàn)許可，將開展治療耐藥CML和費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ ALL）患者的Ib期臨床研究。目前奧雷巴替尼在美國開展橋接實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)今年底披露相關(guān)進(jìn)展。

       推進(jìn)全球?qū)用娴氖袌鲩_發(fā)方面，亞盛醫(yī)藥與跨國藥物供應(yīng)商Tanner Pharma攜手，啟動(dòng)指定患者藥物使用計(jì)劃（NPP），類似海南的博鰲模式，幫助奧雷巴替尼在尚未獲得上市許可的區(qū)域?yàn)橹付ɑ颊咛峁┯盟帣C(jī)會(huì)，計(jì)劃覆蓋130多個(gè)國家和地區(qū)，惠及全球眾多無藥可治的慢?；颊?。

       進(jìn)入醫(yī)保后，奧雷巴替尼放量明顯。據(jù)亞盛醫(yī)藥2022年年報(bào)，這一藥物在僅獲得單一小適應(yīng)癥（T315I突變的耐藥CML治療、國內(nèi)獨(dú)家品種）的背景下，自2021年11月上市到2022年年底，累計(jì)銷售額人民幣182.4百萬元（含增值稅）。而2023年中報(bào)顯示，奧雷巴替尼被納入醫(yī)保后，上半年放量顯著，實(shí)現(xiàn)銷售收入1.08億元，同比增長37%，其中第二季度銷售額同比增長153%，盒數(shù)同比增長560%。

       奧雷巴替尼的競爭者們

       目前，奧雷巴替尼的直接競爭對(duì)手主要是武田制藥的Ponatinib和諾華的Asciminib。

       泊那替尼（ponatinib，英文商品名為Iclusig）為第三款Bcr-Abl激酶抑制劑，該藥物最早由美國Ariad Pharmaceuticals進(jìn)行研發(fā)，2014年12月，由日本大冢制藥與美國Ariad公司達(dá)成合作，并獲得該藥物在中日韓等亞洲國家商業(yè)化的權(quán)利。2017年一季度日本武田制藥收購Ariad公司并獲得這款產(chǎn)品。

       今年4月，泊那替尼（ponatinib）被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，擬定適應(yīng)癥包括：1、對(duì)既往用藥耐藥或不耐受的慢性髓性白血病（CML）；2、復(fù)發(fā)或難治性費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）；3、T315I陽性CML或T315I陽性Ph+ALL，預(yù)計(jì)最快將于今年獲批。

       阿西米尼（asciminib） 是諾華開發(fā)的一種特異性靶向 BCR-ABL1 蛋白肉豆蔻?？诖⊿TAMP）抑制劑，通過結(jié)合 ABL 肉豆蔻?？诖l(fā)揮作用。其療效及安全性均已得到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和認(rèn)可，于2021年獲批在美國上市。此后，又分別于 2022 年 3 月、8 月，在日本、歐盟獲批上市，是全球首 個(gè)且唯一獲批的STAMP抑制劑。

       阿西米尼被批準(zhǔn)用于治療慢粒白血病成人患者，適用于以下兩種適用癥：1、先前接受過兩種或多種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療、處于慢性期(CP)的費(fèi)城染色體陽性慢性粒細(xì)胞白血病(Ph+CML)。2、具有T315I突變的CP中的Ph+CML。

       目前阿西米尼正在國內(nèi)開展 4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中，III 期臨床試驗(yàn)當(dāng)前已完成所有受試者的招募工作，該研究旨在對(duì)比 Asciminib 和 TKI 療法用于新確診的 Ph+ CML-CP 患者的臨床療效。

       第三代TKI中的"Best-in-Class"

       作為第三代TKI，奧雷巴替尼不僅針對(duì)一代和二代TKI有明顯的代際優(yōu)勢，甚至相比于其他的三代TKI，奧雷巴替尼也在臨床研究中顯示出巨大的"Best-in-Class"潛力。

       在第三代TKI藥物中，奧雷巴替尼是目前數(shù)據(jù)最好、臨床治療效果最 佳的那一個(gè)。在2023年的美國血液年會(huì)（ASH）上，亞盛醫(yī)藥公布的多項(xiàng)奧雷巴替尼的研究數(shù)據(jù)，都以高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，完 美支持以上結(jié)論。

       在一項(xiàng)治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的CML-CP患者的隨機(jī)對(duì)照注冊(cè)性II期研究中，與最 佳可用療法（BAT）的對(duì)照組相比，奧雷巴替尼治療組的無事件生存期（EFS）為21.22個(gè)月，而對(duì)照組僅僅達(dá)到2.86個(gè)月，差異非常顯著。與對(duì)照的BAT治療組相比，奧雷巴替尼治療組將事件風(fēng)險(xiǎn)降低了65%。

       奧雷巴替尼的海外臨床研究顯示，針對(duì)其他三代TKI藥物治療失敗的患者，該品種也展示了顯著的臨床治療優(yōu)勢，這幾乎可以直接奠定奧雷巴替尼在三代TKI中"Best in Class"的領(lǐng)頭羊地位。

       在一項(xiàng)針對(duì)既往接受過深度治療/難治性CML和Ph+ ALL患者的臨床研究中，一共入組了57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ ALL患者, 其中52.6%的患者曾接受過三代TKI藥物ponatinib治療，27.6%的患者曾接受過變構(gòu)抑制劑asciminib治療，但是都因?yàn)槟退?、不耐受或者其他原因而治療失敗，此外還有32%的患者基線合并T315I突變。

       臨床研究結(jié)果表明：在ponatinib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為53%和38%；在asciminib治療失敗的患者中，奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為43%和38%。作為三代TKI的奧雷巴替尼，不僅可以作為一代和二代TKI藥物耐藥后的解決方案，甚至也可以作為其他三代TKI治療失敗的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治療方案。

       同時(shí)，奧雷巴替尼的安全性，在三代TKI中也屬于佼佼者。另一款三代TKI藥物ponatinib引發(fā)的包括血栓在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生率很高，甚至因?yàn)榇祟惒涣际录甙l(fā)，曾經(jīng)被FDA要求撤市，后因臨床需求恢復(fù)上市，但被FDA標(biāo)注"黑框警告"。

       結(jié)語

       奧雷巴替尼經(jīng)過多項(xiàng)臨床驗(yàn)證，已經(jīng)坐穩(wěn)BIC地位，CML統(tǒng)治地位穩(wěn)固，不僅顯著優(yōu)于前兩代藥物，而且針對(duì)其他三代TKI也有明確的優(yōu)勢，同時(shí)向ALL、GIST、AML等更多適應(yīng)癥拓展。同時(shí)，具備"廣譜"抗癌作用的奧雷巴替尼也在不斷釋放臨床潛力，這為該產(chǎn)品未來的市場空間拓展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

       參考來源

       1. CDE官網(wǎng)

       2. 亞盛醫(yī)藥官網(wǎng)

       3. Amir M, Javed S. A Review on the Therapeutic Role of TKIs in Case of CML in Combination With Epigenetic Drugs. Front Genet. 2021;12:742802.

       4. Qian H, Gang D, He X, Jiang S. A review of the therapeutic role of the new third-generation TKI olverembatinib in chronic myeloid leukemia. Front Oncol. 2022;12:1036437.

       5. Qian Jiang, MD, et al. ASH 2023 Oral-869.