物料平衡核查能有效的發(fā)現(xiàn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中是否存在偏離行為，幫助企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)異常情況，如：原材料混淆、使用未經(jīng)注冊的原材料、未經(jīng)驗證添加尾料等。物料平衡核查對降低企業(yè)風(fēng)險、減少不合格發(fā)生率有重要作用。但生產(chǎn)企業(yè)的水平參差不齊，部分企業(yè)的物料平衡核查方式根本不能有效發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險^【1】。因此，筆者結(jié)合自己的經(jīng)驗，談一談對物料平衡的看法。

       首先我們來看一看物料平衡的法規(guī)出處：

       ①藥品：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》第187條：每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。

       ②化妝品：《化妝品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第41條：企業(yè)應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)后檢查物料平衡，確認(rèn)物料平衡符合生產(chǎn)工藝規(guī)程設(shè)定的限度范圍。超出限度范圍時，應(yīng)當(dāng)查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可進(jìn)入下一工序。

       ③義齒：《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄定制式義齒》2.5.6：應(yīng)當(dāng)對主要義齒原材料進(jìn)行物料平衡核查，確保主要義齒原材料實(shí)際用量與理論用量在允許的偏差范圍內(nèi)，如有顯著差異，必須查明原因。

       ④體外診斷試劑：《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》2.6.6：應(yīng)當(dāng)對每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進(jìn)行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。

       關(guān)于物料平衡的定義呢，相關(guān)法規(guī)也都給出了明確解釋：

       ①藥品GMP：指產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。

       ②化妝品GMP：產(chǎn)品、物料實(shí)際產(chǎn)量或者實(shí)際用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或者理論用量之間的比較，并考慮可以允許的偏差范圍。

       ③義齒與體外診斷試劑：在適當(dāng)考慮可允許的正常偏差的情況下，產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間持平。

       對比發(fā)現(xiàn)：藥品與化妝品GMP對物料平衡的定義完全等同，義齒與體外診斷試劑完全等同。

       不論是我們企業(yè)還是監(jiān)管部門，都要求物料平衡，但物料平衡想要做的好，多數(shù)企業(yè)都可能不及格，為啥呢，筆者見過很多企業(yè)的計算公式，多數(shù)都是：

       總量=實(shí)際使用量+可以計算的損失+不可計算的損失。這個公式奇葩在哪呢：在于無論你怎么算，物料平衡都是100%，其實(shí)"不可計算的損失"完全是你倒推出來的，批批都是100%的物料平衡毫無意義。那想要做好物料平衡，我們應(yīng)該怎么做呢？這里有個非常重要的概念：物料平衡限度，不設(shè)定限度的物料平衡都是耍流氓。而限度又來源于哪呢？來源于你的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原輔料的規(guī)格和用量以及國行標(biāo)對某物質(zhì)的限量要求等等^【2】，我們需要對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證，在生產(chǎn)工藝操作規(guī)程中設(shè)定每一個工序的物料平衡限度，明確其計算方法。當(dāng)然，這個限度可能＜100%，可能＞100%，也可能是96%～104%。下面我們以配料（稱量）工序為例，進(jìn)行說明：

       0.9%的氯化鈉溶液，配置比例：取氯化鈉900g，加純化水溶解使成100L。

       首先，根據(jù)稱樣量選擇合適精度和量程的天平。所用天平均應(yīng)經(jīng)過國家法定計量機(jī)構(gòu)的檢定/校準(zhǔn)，并且均應(yīng)在合格效期內(nèi)。其次，按照《中國藥典》和實(shí)際的操作經(jīng)驗，設(shè)定稱量工序的物料平衡限度：

       ①"稱定"系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一。即900g誤差為：±9g，即891～909g，即物料平衡限度為99%～101%。因此選用最大量程為1000g的電子天平，分度值0.1g、0.01g（天平數(shù)值顯示示例：0000.00g）。

       ②液體的"量取"系指可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。所用量具均應(yīng)經(jīng)過國家法定計量機(jī)構(gòu)的檢定/校準(zhǔn)，并且均應(yīng)在合格效期內(nèi)。但是呢，大生產(chǎn)中，不可能用玻璃器具分次量?。ǔ巧a(chǎn)量極小且不自動化）。100L的純化水多數(shù)是靠自動化設(shè)備打入配液罐，配液罐的計量功能也有多種：像稱重模塊、液位模塊、流量統(tǒng)計等等，都可以加入100L純化水。本文，我們以稱重模塊舉例：

       純化水的密度為1g/cm³，即1kg純化水為1L，那100L純化水就是100kg。稱重模塊分度值0.1kg、0.01kg（數(shù)值顯示示例：0000.00kg）。同時，依據(jù)《中國藥典》對"稱定"的要求，100L純化水，誤差就是：±1kg，即99～101kg，即物料平衡限度為99%～101%。

       配料（稱量）工序的具體情況如下：

       綜上，我們可以看到，配料（稱量）工序，無論是配制前還是配制后，均符合規(guī)定的限值。當(dāng)然后續(xù)的分裝，也應(yīng)有相應(yīng)的限度值，簡單示例一下，如：

       裝量為100ml/瓶，101.45kg理論分裝量為：1014瓶，而實(shí)際分裝量為：1000瓶。則分裝工序物料平衡就是：98.62%（此處未考慮檢驗損耗，只做示例）。當(dāng)然，98.62%自然是有損耗了，結(jié)合實(shí)際，分裝環(huán)節(jié)，除非生產(chǎn)量極小且不自動化，大概率這些損耗都是無法計算的，我們很難去統(tǒng)計管道里的殘留量是多少？也無法將1000瓶產(chǎn)品全部進(jìn)行檢驗，去統(tǒng)計1000瓶的總量。雖然你的分裝量都符合要求，但這1000瓶也必然是有的多、有的少。這時，有些杠精可能問了，無法計算的損耗，如果不考慮，那物料平衡的意義在哪里？比如分裝，你家連續(xù)生產(chǎn)了很多批，物料平衡均在97%～103%之間，突然有一批變成了110%，那你就要警惕了，要去分析調(diào)查了：是不是你家的分裝設(shè)備精度下降了？還是采購的瓶子變小了？工人多加料了？等等。所以，物料平衡的意義不在于它必須是100%，而是：為了保證你的生產(chǎn)過程符合規(guī)定、受控且穩(wěn)定；能及時準(zhǔn)確的反映出可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)隱患。

       最后，重點(diǎn)又來了：既然有限度，就一定有理論，而理論用量/產(chǎn)量又受原材料品牌、設(shè)備及其使用年限長短等因素的影響，容易發(fā)生變化，所以限度并非一成不變，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，定期進(jìn)行調(diào)整^【1】。其實(shí)最 符合實(shí)際的物料平衡限度來源于大量的連續(xù)生產(chǎn)批，那個長期穩(wěn)定的浮動才是你真正的限度。

       參考文獻(xiàn)

       1 丘婷婷.淺析定制式義齒原材料物料平衡核查[J].中國醫(yī)療器械信息，2019,25(15).

       2 方萍.余洋.劉園等.化妝品生產(chǎn)過程中物料平衡模型建立及應(yīng)用[J].日用化學(xué)品科學(xué)，2023,46(04).       

       作者簡介：@今夏，多年從事醫(yī)藥質(zhì)量法規(guī)和生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督指導(dǎo)工作，指導(dǎo)大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊申報和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規(guī)理論知識和豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標(biāo)準(zhǔn)。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級工程師。