近日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，星聯(lián)肽1類新藥注射用SC-101獲批臨床，擬用于治療表達Nectin-4的晚期惡性實體瘤。公開資料顯示，SC-101是星聯(lián)肽開發(fā)的一款多肽偶聯(lián)藥物（Peptide-Drug Conjugate, PDC）。

       根據(jù)星聯(lián)肽公開資料，SC-101是一款由靶向Nectin-4 蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經(jīng)連接子偶聯(lián)而成的PDC。

       臨床前研究顯示，SC-101靶標親和力高，亞型選擇性好；給藥后富集迅速，有效濃度維持時間較長，支持產(chǎn)品在臨床中維持每周一次的給藥頻率。SC-101在多個CDX和PDX小鼠體內(nèi)藥效模型中均展示出強大的抑瘤效果，尤其對大體積腫瘤（>550 mm3）抑瘤效果較好。

       安全性方面，DMPK和毒理研究顯示，SC-101在體內(nèi)具有較好的分布和代謝性質(zhì)，安全性較好。此外SC-101 采用固相合成，組分均一，生產(chǎn)成本可控，為創(chuàng)新療法惠及更多患者，滿足未盡的臨床需求打下了堅實的基礎(chǔ)。

       多肽偶聯(lián)（PDC）

       多肽偶聯(lián)藥物（PDC）由靶向肽、細胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構(gòu)成，是將靶向肽作為靶向給藥載體，與毒性藥物分子共價偶聯(lián)，來增強藥物的靶向性，其中連接子的選擇對于PDC藥物能否穩(wěn)定達到靶向部位具有重要的影響。PDC的目標是為了提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用的挑戰(zhàn)。

       PDC結(jié)構(gòu) 圖片來源： ACROBiosystems官方

       PDC具有與ADC相似的結(jié)構(gòu)，但使用肽部分優(yōu)先靶向藥物偶聯(lián)物到腫瘤細胞，并通過在腫瘤部位或腫瘤內(nèi)釋放細胞毒性有效載荷來限制脫靶細胞毒性，而不是在健康組織中。根據(jù)FDA的建議，肽的定義是由40個或更少的氨基酸組成的聚合物。在藥物偶聯(lián)物中使用肽作為載體分子有許多益處；與ADC相比，它們易于合成，并提供明確定義且具有成本效益的靶向治療?？梢院苋菀椎匾虢Y(jié)構(gòu)修飾，支持合理的藥物設(shè)計，以提高生物利用度，結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強了肽的親脂性，這可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細胞攝取來定制半衰期和生物利用度。肽也適合組合藥物發(fā)現(xiàn)，并支持在體外對候選結(jié)構(gòu)進行高通量篩選，以鑒定具有優(yōu)化藥效學特性的肽。此外，肽具有低內(nèi)在免疫原性，并且與抗體和其他蛋白質(zhì)大分子類似，被代謝為無毒成分。

       目前，PDC在研產(chǎn)品以國外公司為主，研發(fā)進展較快的公司有Bicycle Therapeutics、PeptiDream、Cybrexa Therapeutics等。星聯(lián)肽的SC-101為第一個就進入臨床的國內(nèi)自研PDC產(chǎn)品。

       Nectin-4： PADCEV與BT8009正面PK

       Nectin-4（Nectincell adhesion molecule4）是一種I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。其在多種腫瘤細胞中過度表達，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌和膀胱癌等，主要通過激活PI3K/Akt途徑促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等。因此，以Nectin-4為治療靶點可能成為治療Nectin-4高表達腫瘤的有效策略。

       根據(jù)已公開的數(shù)據(jù)顯示，在星聯(lián)肽SC-101此次獲批臨床之前靶向Necitin-4的PDC藥物只有BicycleTherapeutics的BT8009，不過該靶點在ADC藥物研究中頗受歡迎。BT8009是由Bicycle Therapeutics將優(yōu)化后的雙環(huán)（Bicycle）通過可裂解接頭與細胞毒素單甲基奧瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而得的靶向Nectin-4的多肽偶聯(lián)藥物（PDC）藥物， 目前正在進行BT8009單藥療法的1/2期試驗。臨床前毒性研究中，BT8009僅顯示了通常與MMAE細胞毒素有效載荷相關(guān)的一部分毒性，避免了肝臟、胃腸道和腎臟毒性。

       Padcev（Enfortumabvedotin）由安斯泰來與Seagen聯(lián)合開發(fā)，是全球第一個且目前唯一一款獲批上市的靶向Nectin-4的ADC藥物。其抗癌作用機制在于當它與腫瘤細胞表面的Nectin-4結(jié)合后，經(jīng)腫瘤細胞的內(nèi)吞作用進入細胞內(nèi)，二肽連MMAE接子被細胞內(nèi)的蛋白水解酶裂解后，就可以釋放毒素MMAE，從而實現(xiàn)定向殺死腫瘤。

       • 2019年，Padcev獲FDA批準上市，適應(yīng)證為先前接受過PD-1/PD-L1抑制劑或含鉑類化療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者；

       • 2020年12月，Padcev獲NMPA批準臨床，適應(yīng)證為晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者；

       • 2022年4月13日，Padcev獲歐盟批準，用以曾接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療且不符合順鉑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。

       • 2023年12月15日，批準Padcev與Keytruda（pembrolizumab，PD-1抑制劑）聯(lián)合用藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者。

       2023年12月14日，Bicycle therapeutics舉辦了公司成立以來的第一次研發(fā)日活動，過程中發(fā)布了其重磅產(chǎn)品BT8009的1/2期臨床試驗（Duravelo-1）數(shù)據(jù)更新。

       此次臨床試驗共統(tǒng)計了未接受PADCEV治療的26例轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，每周接受5mg/m2 BT8009輸注，ORR達到38%；其中有10個病人的mDOR達到11.1個月，這10人中，有1人完全緩解，7人部分緩解。安全性方面，一共統(tǒng)計了每周接受5mg/m2 BT8009輸注的113個患者，癌種包括尿路上皮癌、卵巢癌、三陰乳腺癌和非小細胞肺癌等，接受治療的患者的眼部反應(yīng)、外周神經(jīng)病變和皮膚反應(yīng)的嚴重程度和發(fā)生頻率均低，且治療相關(guān)的外周神經(jīng)病變通常癥狀輕微且可逆。這113個患者均未出現(xiàn)三級及以上外周神經(jīng)病變。其中34個轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者無一例出現(xiàn)三級及以上眼部副反應(yīng)、外周神經(jīng)病變和皮膚反應(yīng)。

       而一項PADCEV的三期臨床試驗（EV301）結(jié)果顯示，晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者經(jīng)PADCEV單藥治療后，ORR達到40.6%，但是三級及以上嚴重副作用，PADCEV組超過50%，與化療組幾乎無差別。但是鑒于PADCEV的療效超過了化療組，加之2023年10月的ESMO會議上披露的另一項三期臨床試驗（EV302），PADCEV與K藥聯(lián)用的OS二倍優(yōu)于化療組，2023年12月15日，F(xiàn)DA正式批準PADCEV與K藥聯(lián)用作為晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線療法。

       從臨床數(shù)據(jù)看下來，BT8009的安全性似乎比PADCEV更有優(yōu)勢，這可能得益于PDC的藥代特性。PDC的半衰期一般比ADC的更短，能快速實現(xiàn)腎清除，系統(tǒng)中暴露的游離毒素更少，對系統(tǒng)的毒性更小。

       Nectin-4除了在腫瘤中高表達之外，在某些特定的正常組織器官中也有一定高表達，如皮膚等。PADCEV可導(dǎo)致嚴重和致命的皮膚嚴重副作用，F(xiàn)DA給了黑框警告。尤其是Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥，該皮膚病變與大面積燒傷相似，該病的直接原因可能是CD8+ T細胞介導(dǎo)的細胞毒反應(yīng)以及NK細胞釋放的粒溶素對皮膚細胞的殺傷，可能游離毒素的釋放并不是這種皮膚副作用的主要原因。而BT8009這種PDC藥物發(fā)揮靶向作用的是雙環(huán)肽，而不是ADC藥物中的anti-Nectin-4抗體，雙環(huán)肽不會激活T細胞和NK細胞殺傷，可能也是BT8009沒有三級以上皮膚副作用的主要原因。但是鑒于BT8009臨床試驗入組病人數(shù)量目前還比較有限，此時就對其有效性和安全性下定論還為時過早，后續(xù)病人擴組和臨床數(shù)據(jù)的披露會給我們答案。

       參考來源

       1. Peptides as a platform for targeted therapeutics for cancer: peptide-drug conjugates (PDCs).Chem. Soc. Rev.,2021,50, 1480

       2. Liming Gong, Heming Zhao, Yanhong Liu, Hao Wu, Chao Liu, Shuangyan Chang, Liqing Chen, Mingji Jin, Qiming Wang, Zhonggao Gao, Wei Huang, Research advances in peptide?drug conjugates, Acta Pharmaceutica Sinica B,2023, 2211-3835

       3. Gemma E. Mudd, Heather Scott, Liuhong Chen, Katerine van Rietschoten, Gabriela Ivanova-Berndt, Katarzyna Dzionek, Amy Brown, Sophie Watcham, Lewi White, Peter U. Park, Phil Jeffrey, Mike Rigby, and Paul Beswick, Discovery of BT8009: A Nectin 4 Targeting Bicycle Toxin Conjugate for the Treatment of Cancer，J. Med. Chem. 2022, 65, 14337-14347