"合成致死"，就是對(duì)于細(xì)胞中的兩個(gè)基因，其中任何一個(gè)單獨(dú)突變或者不發(fā)揮作用時(shí)，都不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡；而兩者同時(shí)突變或者不能表達(dá)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，利用該原理可實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不對(duì)正常體細(xì)胞產(chǎn)生影響。

       盡管如今"合成致死"的概念已蓬勃發(fā)展，成為新興熱門賽道。但是其發(fā)展經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過程。2014年，全球首 款"合成致死"理念相關(guān)藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib，獲FDA批準(zhǔn)用于治療卵巢癌。自此，"合成致死"由概念變成現(xiàn)實(shí)。目前，全球共有六款PARP抑制劑獲批上市，用于治療卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等疾病。

       在繼PARP抑制劑上市后，"合成致死"作為腫瘤學(xué)療法開發(fā)的新興領(lǐng)域引起大家的熱情。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及細(xì)胞損傷修復(fù)機(jī)制研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)除了PARP，還有其它一些合成致死靶點(diǎn)如ATR、ATM、WEE1、DNA-PK、BRCA、RAD51、PRMT5、MAT2A和POLQ等。

       2024開年以來，多款"合成致死"新型靶點(diǎn)藥物獲批臨床， 例如先聲藥業(yè)的USP1小分子抑制劑SIM0501、勤浩醫(yī)藥的KIF18A抑制劑GH2616、阿斯利康（AstraZeneca）的靶向MTA和PRMT5復(fù)合物的新一代PRMT5抑制劑AZD3470、諾華（Novartis）的潛在"first-in-class"WRN抑制劑HRO761等等，下面筆者將對(duì)今年以來獲批靶向合成致死領(lǐng)域的藥物進(jìn)行簡(jiǎn)要梳理和分析，旨在闡明這些"合成致死"新靶點(diǎn)作為腫瘤治療靶點(diǎn)的意義。

       USP1

       USP1是一種去泛素化酶，能通過多個(gè)通路促進(jìn)DNA修復(fù)。在許多癌癥中，USP1有顯著的過表達(dá)，而阻斷USP1能抑制某些腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)，尤其是同源重組缺陷（HRD）腫瘤，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡。另有研究表明，抑制USP1或下游信號(hào)通路會(huì)導(dǎo)致HRD腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑更敏感。因此USP1被認(rèn)為是治療攜帶HRD突變腫瘤的一種頗具前景的合成致死靶點(diǎn)，并可能與PARP抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。

       目前，全球針對(duì)USP1靶點(diǎn)已開發(fā)出多款在研藥物，詳見下表。在研USP1抑制劑大多處于早期研發(fā)階段，最快進(jìn)入1期臨床。此次先聲藥業(yè)獲批臨床的USP1抑制劑SIM0501是一種小分子口服、非共價(jià)、高選擇性USP1抑制劑。據(jù)先聲藥業(yè)公告顯示，該藥物在臨床前體外和體內(nèi)藥理研究中單藥或與PARP抑制劑聯(lián)合，均對(duì)HRD腫瘤有顯著的抗增殖活性。此前，SIM0501已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，擬用于晚期實(shí)體瘤的治療。

       KIF18A

       KIF18A 蛋白屬于驅(qū)動(dòng)蛋白-8 亞型。KIF18A 蛋白在多種類型的癌癥中過表達(dá)，例如肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和膀胱癌。研究認(rèn)為 KIF18A 影響絲粒微管正端的運(yùn)動(dòng)從而控制正確的染色體定位和紡錘體張力。在具有染色體不穩(wěn)定性的腫瘤細(xì)胞中，異常的微管運(yùn)動(dòng)使這類細(xì)胞尤為依賴 KIF18A 蛋白來減少紡錘體微管與著絲粒的接觸轉(zhuǎn)換以及限制微管生長(zhǎng)。當(dāng)具有染色體不穩(wěn)定性的腫瘤細(xì)胞中缺失 KIF18A 蛋時(shí)，細(xì)胞的中心體會(huì)發(fā)生碎片化，并且有絲分裂進(jìn)程會(huì)變慢或者終止。但這些現(xiàn)象并不會(huì)發(fā)生在具有正常染色體的細(xì)胞。因此 KIF18A 蛋白的活性對(duì)于正常細(xì)胞的增殖并不會(huì)有很大影響，但對(duì)于染色體不穩(wěn)定的腫瘤的生長(zhǎng)非常關(guān)鍵。因此，開發(fā) KIF18A 抑制劑是一種對(duì)抗具有染色體不穩(wěn)定性的腫瘤的新的有潛力的方法。

       靶向KIF18A的藥物開發(fā)還處于較早期的階段。最 先進(jìn)入臨床的化合物是安進(jìn)開發(fā)AMG650，2023年3月7日，Volastra Therapeutics 宣布安進(jìn)授予其sovilnesib (AMG650)的全球獨(dú)家許可，不包括中國(guó)。同時(shí)，Volastra Therapeutics自有的KIF18A抑制劑VLS-1488也進(jìn)入了臨床1期研究。

       在國(guó)內(nèi)，僅勤浩醫(yī)藥研發(fā)的GH2616于今年1月獲批臨床。體內(nèi)外研究表明，GH2616具有極高的活性和選擇性，單藥在多個(gè)CIN移植瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤療效。該分子成藥性良好，口服生物利用度高，顯示出較長(zhǎng)的半衰期等針對(duì)該靶點(diǎn)更有利的PK性質(zhì)。同時(shí)GH2616透腦性良好，具備治療腦部腫瘤及腦轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥的潛力。

       此外，湃隆生物、人福醫(yī)藥、微境生物、杭州英創(chuàng)、英矽智能均有公開的KIF18A抑制劑專利，但目前還處于臨床前研究階段。

       PRMT5

       PRMT（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶）能夠使多種蛋白甲基化，并在基因表達(dá)、剪接和DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。在哺乳動(dòng)物中，共有9種PRMTs, 分為I、II、III三種類型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成單甲基精氨酸（MMA）和不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和對(duì)稱二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。其中PRMT5是關(guān)注度最高的一種亞型。

       PRMT5通過對(duì)稱二甲基化，翻譯后修飾組蛋白和其他蛋白質(zhì)；這種由PRMT5催化的蛋白質(zhì)底物甲基化在調(diào)節(jié)關(guān)鍵細(xì)胞進(jìn)程中起著重要作用，如DNA修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)展、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和RNA剪接等。PRMT5被認(rèn)為是一種潛在的致癌基因。

       公開資料顯示，第一代基于SAM和（或）底物進(jìn)行設(shè)計(jì)PRMT5抑制劑的毒性較大，安全窗口窄。因此，行業(yè)正在開發(fā)新一代PRMT5抑制劑，以期選擇性抑制MTAP缺失的細(xì)胞而不影響正常的細(xì)胞，提高藥物的安全性。

       AZD3470正是阿斯利康開發(fā)的一款新一代PRMT5抑制劑。根據(jù)ClinicalTrials官網(wǎng)信息，阿斯利康正在開展兩項(xiàng)1/2期臨床研究，以評(píng)估AZD3470作為單藥療法以及與其他抗癌藥物聯(lián)合用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和MTAP缺陷晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤受試者的安全性、耐受性和初步療效等。

       目前，已經(jīng)有6個(gè)二代PRMT5抑制劑進(jìn)入臨床。如下表：

       WRN

       WRN是一種與DNA修復(fù)、端粒維持、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)響應(yīng)等有關(guān)的解螺旋酶，參與包括DNA損傷修復(fù)、端粒維持、自噬、基因組維護(hù)等多種生物學(xué)過程。

       微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatelliteinstability，MSI）是一種腫瘤細(xì)胞中由錯(cuò)配修復(fù)受損或缺陷導(dǎo)致而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象。MSI可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞基因組進(jìn)一步紊亂和突變，從而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，是公認(rèn)的重要致癌途徑之一。

       近年來研究發(fā)現(xiàn)，MSI惡性腫瘤的生長(zhǎng)高度依賴WRN解旋酶，相關(guān)結(jié)果顯示，MSI-H細(xì)胞在WRN沉默后，細(xì)胞發(fā)生明顯的凋亡，而MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定性）細(xì)胞未觀察到細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，隨著WRN可能是MSI惡性腫瘤的合成致死新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，基于靶向MSI惡性腫瘤的WRN抑制劑的研究也引起了科研人員和藥物研發(fā)人員的興趣。

       其中，諾華的HRO-761是WRN抑制劑中研究進(jìn)度最靠前的藥物，目前已進(jìn)入到臨床1期研究階段，也是目前唯一一款進(jìn)入臨床階段的WRN抑制劑，在研適應(yīng)癥包括MSI實(shí)體瘤、MMRD實(shí)體瘤和MSI結(jié)直腸癌。

       圖片來源：智慧芽新藥情報(bào)庫(kù)

       結(jié)語(yǔ)

       PARPi顯著的療效讓大家看到了合成致死在腫瘤領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用前景，但由于 BRCA1/2功能恢復(fù)、非BRCA1依賴的HR恢復(fù)、恢復(fù)復(fù)制叉穩(wěn)定性等原因，耐藥問題也隨之而來，尋找新的合成致死相互作用及精確靶標(biāo)也是科學(xué)家進(jìn)一步探索思考的點(diǎn)。

       目前PARPi之外的合成致死研究總體還處于探索階段，以臨床前和Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究為主。隨著USP1、WRN、KIF18A、ATR、ATM、PRMT5等合成致死新靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)， 一批跨國(guó)巨頭和國(guó)內(nèi)藥企積極布局， "合成致死"抑制劑有望成為腫瘤治療的又一把利器。

       參考來源

       1. Yuanxiang Wang et al; Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery; J. Med. Chem. 2018, 61, 9429-9441

       2. Yudao shen et al; Discovery of First-in-Class Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Degraders; J. Med. Chem. 2020, 63, 9977-9989

       3. Genetic control of cell size at cell division in yeast[J]. Nature, 1975, 256(5518): 547-551

       4. Nijman S M, Friend S H. Potential of the Synthetic Lethality Principle[J]. Science, 2013, 342(6160): 809-811. DOI：10.1126/science.1244669