近日，Sarepta Therapeutics宣布其與羅氏（Roche）聯(lián)合開發(fā)的基因療法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的療效補(bǔ)充文件已獲美國FDA接受并授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2024年6月21日。

       去年6月，Elevidys獲得美國FDA加速批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法。此外，該藥品在外顯子8和/或外顯子9上存在缺失突變的DMD兒童中禁用。這是世界范圍內(nèi)首 款獲批上市的杜氏肌營養(yǎng)不良AAV基因療法，一次給藥長期有效，該藥物定價(jià)為320萬美元（史上第二貴基因治療產(chǎn)品）。

       根據(jù)新聞稿，這次Elevidys療效補(bǔ)充申請(qǐng)的目標(biāo)有兩個(gè)：

       • 將Elevidys的標(biāo)簽適應(yīng)癥擴(kuò)展為"Elevidys用于治療帶有經(jīng)證實(shí)DMD基因突變的杜氏肌營養(yǎng)不良患者"。

       • 將Elevidys加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)換為完全批準(zhǔn)。

       Elevidys是一款重組基因療法，將表達(dá)微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對(duì)攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達(dá)成28.5億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)這一基因療法。

       據(jù)Sarepta Therapeutics公司透露，Elevidys在2023年第四季度的銷售額約為1.313億美元，加上其第三季度的凈產(chǎn)品收入6910萬美元；使其全年總銷售額達(dá)到約2.004億美元。對(duì)于一款于2023年6月獲批上市，8月正式銷售交付的基因治療藥物而言，這是一個(gè)令人驚嘆的數(shù)據(jù)。

       陰霾籠罩的Elevidys

       事實(shí)上，Elevidys早在去年6月上市之初就備受爭議，當(dāng)時(shí)它的II期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，加速批準(zhǔn)是基于替代終點(diǎn)，即生物標(biāo)志物"抗肌萎縮蛋白"的改善。FDA的專家組也僅投出了8比6的"贊成批準(zhǔn)票"，同時(shí)只限用于4至5歲的兒童。雖然Elevidys獲得加速批準(zhǔn)，但外部并不看好這款基因療法的表現(xiàn)，Sarepta Therapeutics股價(jià)在獲批第二天下跌了11%。

       在不久之后，2023年10月，Sarepta Therapeutics公布DMD基因療法Elevidys 3期驗(yàn)證性臨床EMBARK研究沒有達(dá)到NSAA主要終點(diǎn)，但達(dá)到了次要終點(diǎn)TTR、10MWR。初步數(shù)據(jù)顯示，接受基因治療的患者的NSAA（北極星動(dòng)態(tài)評(píng)估，運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量指標(biāo)）評(píng)分相對(duì)于基線僅增加了2.6分，而接受安慰劑的患者增加了1.9分，這一結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在這一消息公布之后，Sarepta股價(jià)當(dāng)日暴跌37.47%。

       值得注意的是，盡管3期失敗，但在2023年12月，Sarepta宣布已向FDA提交了Elevidys的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的療效補(bǔ)充文件，直至此次納入優(yōu)先審評(píng)，最終該產(chǎn)品能否完全獲批仍值得持續(xù)關(guān)注。

       關(guān)于杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）

       杜氏肌營養(yǎng)不良癥 (DMD) 是一種特征明確、罕見、進(jìn)行性和致命的 X 連鎖神經(jīng)肌肉單基因疾病，DMD 在美國發(fā)病率約為5000 分之一（男性）。DMD 是由DMD基因突變引起的，該突變阻止了正?？辜∥s蛋白的表達(dá)。作為突變的結(jié)果，患有 DMD 的個(gè)體在他們的肌肉中產(chǎn)生功能性低或者沒有功能的抗肌萎縮蛋白。這種缺乏功能性抗肌萎縮蛋白是導(dǎo)致DMD 病癥的唯一原因。

       抗肌萎縮蛋白會(huì)在人體多種組織中表達(dá)，包括骨骼肌、平滑肌和心肌。缺乏功能性抗肌萎縮蛋白的臨床影響是進(jìn)行性的肌肉萎縮和無力?；加蠨MD的男孩在出生時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)了肌肉損傷，在2歲左右，運(yùn)動(dòng)發(fā)育較同齡人出現(xiàn)明顯遲緩。平均在6.3歲左右， DMD 病人的運(yùn)動(dòng)能力就達(dá)到了此生的頂峰。到 8歲時(shí)，大多數(shù)患者不能獨(dú)自從地板上站起或爬樓梯。到10至14歲時(shí)，患者會(huì)失去行走能力并不得不依賴輪椅。DMD 是一種可以影響全身所有肌肉類型的多系統(tǒng)疾病，在10-20歲期間，病患心臟和呼吸系統(tǒng)的能力會(huì)下降。DMD 患者最常見的死亡原因是呼吸衰竭、呼吸道感染、心肌病和心律失常，平均預(yù)期壽命僅有28.1歲。

       DMD AAV基因療法逐漸火熱

       近年來，已有幾款治療DMD的反義寡核苷酸（ASO）藥物獲批上市，通過外顯子跳躍達(dá)到治療目的，但這些藥物只能覆蓋少數(shù)特定突變位點(diǎn)的DMD患者。

       除了外顯子跳躍的方法，基因替代是一個(gè)更好的選擇，然而，Dystrophin基因非常巨大，有多達(dá)79個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄本長達(dá)14kb，遠(yuǎn)超病毒遞送載體的裝載極限，因此直接遞送正確編碼的Dystrophin基因的治療方式行不通。為了解決這一難題，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出了一種微型Dystrophin基因，它仍具有功能，而且足夠小，能夠使用AAV病毒載體進(jìn)行遞送。目前眾多制藥巨頭都有布局杜氏肌營養(yǎng)不良癥的AAV基因療法，如羅氏、輝瑞，另外一些后起之秀的基因治療公司如Solid、REGENXBIO也有相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       PF-06939926

       PF-06939926是輝瑞以1.5億美金從Bamboo Therapeutics收購的DMD基因療法，由人肌肉特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)，利用rAAV9作為載體遞送微型肌營養(yǎng)不良蛋白基因，rAAV9具有靶向定位肌肉組織的潛力。PF-06939926目前處于3期臨床階段，在8個(gè)國家開設(shè)了14個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)。目前已在西班牙、英國的試驗(yàn)點(diǎn)DMD患者已經(jīng)開始給藥。此前，該藥已獲得FDA授予的孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。2021年9月，PF-06939926的1b期臨床試驗(yàn)中曾有一名年輕男性患者死亡，該試驗(yàn)被FDA叫停，死亡的患者接受的劑量為2×10^14 vg/kg，這提示了AAV基因治療低劑量也可能出現(xiàn)嚴(yán)重的安全性問題。2022年4月，在輝瑞與獨(dú)立外部數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)共同商議并接受該機(jī)構(gòu)關(guān)于藥效測(cè)定的要求并實(shí)施了方案修訂后，3期試驗(yàn)被批準(zhǔn)繼續(xù)進(jìn)行。PF-06939926本來被業(yè)界認(rèn)為將會(huì)是第一款上市的DMD基因療法，然后卻被競爭對(duì)手SRP-9001捷足先登。

       SGT-003

       Solid Biosciences的SGT-001被認(rèn)為是最接近成功的DMD基因治療藥物之一，與Sarepta和輝瑞并稱為"DMD基因治療三駕馬車"。Solid公司在2022年財(cái)報(bào)中報(bào)告，SGT-001項(xiàng)目已經(jīng)結(jié)束，安全性和有效性都存在問題是SGT-001走不下去的主要原因。SGT-001項(xiàng)目結(jié)束了，但Solid公司對(duì)于DMD基因治療的探索還未結(jié)束。該公司推出了下一代DMD基因治療SGT-003，該產(chǎn)品于2023年11月14日獲得FDA批準(zhǔn)IND，并在12月被FDA授予快速通道認(rèn)定，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。與上一代SGT-001不同的是，SGT-003采用AAV-SLB101作為載體，遞送的還是包含R16和R17 nNOS 結(jié)合域的微抗肌萎縮蛋白基因。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，SGT-003能夠改善杜氏肌營養(yǎng)不良癥小鼠模型的肌肉功能，并且具有持久的治療效果。

       RGX-202

       REGENXBIO的RGX-202是一款使用專利 NAV® AAV8載體遞送Mini-Dystrophin的DMD基因治療藥物。RGX-202旨在提供一種新型微小肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因，其中包括在自然產(chǎn)生的肌萎縮蛋白中發(fā)現(xiàn)的c-末端（CT）結(jié)構(gòu)域的功能元件。在臨床前研究中，CT結(jié)構(gòu)域的存在已被證明可以將幾個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)招募到肌肉細(xì)胞膜，從而改善營養(yǎng)不良小鼠的肌肉抵抗肌肉收縮引起的損傷。RGX-202的其他設(shè)計(jì)特征包括密碼子優(yōu)化和降低CpG含量，可能潛在地改善基因表達(dá)，提高翻譯效率和降低免疫原性。通過設(shè)計(jì)，RGX-202可通過NAV AAV8載體和一種特征良好的肌肉特異性啟動(dòng)子（Spc5-12）在骨骼和心肌中進(jìn)行基因的傳遞和靶向表達(dá)。RGX-202已被FDA授予快速通道、孤兒藥和罕見兒科疾病用藥稱號(hào)。去年1月，REGENXBIO宣布，RGX-202用于治療Duchenne的I/II期AFFINITY DUCHENNE™試驗(yàn)已啟動(dòng)并招募患者。

       參考來源：各企業(yè)官網(wǎng)