近日，諾華收購IFM的子公司IFM Due，獲得其全球首 創(chuàng)的STING拮抗劑藥物，IFM Therapeutics將收到9000萬美元預(yù)付款，7.45億美元里程碑金額，協(xié)議總金額為8.35億美元。此次收購將使諾華獲得IFM Due的STING拮抗劑組合的全部權(quán)利，該組合有潛力治療一系列以干擾素和其他促炎細胞因子信號傳導(dǎo)激活過度為特征的嚴(yán)重炎癥驅(qū)動疾病。
而此次價值8.35億美元的收購這并不是諾華與IFM Due之間的第一筆交易。2019 年 9 月，諾華與IFM Due簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)抑制cGAS/STING途徑的免疫療法，治療廣泛的炎癥和自身免疫疾病。
根據(jù)協(xié)議條款，諾華將支付固定款項用于IFM Due的cGAS/STING項目全額研發(fā)費用，以獲得收購IFM Due公司的選擇權(quán)。在行使選擇權(quán)時，IFM Due公司的股東將有權(quán)獲得總額不超過8.4億美元的對價。
除IFM Due外，諾華與 IFM 的其他子公司達成了交易。2019 年 4 月，諾華收購了IFM 子公司 IFM Tre，支付了 3.1 億美元的預(yù)付款和 12.6 億美元的各種里程碑付款。通過此次收購，諾華獲得了IFM Tre 旗下NLRP3抑制劑組合的全部權(quán)利。
cGAS-STING信號通路
STING是一種細胞內(nèi)識別受體，通過激活cGAS-STING信號通路在調(diào)節(jié) 多種基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要作用。STING位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的膜上，包含379個氨基酸，包括4個跨膜螺旋和一個延伸至細胞質(zhì)的球形C末端結(jié)構(gòu)域(CTD)。2008年，STING被發(fā)現(xiàn)是DNA介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)中的重要成分，以應(yīng)對細菌、DNA病毒等入侵。研究者證明cGAS是通過觸發(fā)I型干擾素(IFN)表達來激活先天免疫的細胞溶質(zhì)傳感器。細胞質(zhì)DNA引發(fā)cGAS-STING信號級聯(lián)。這種信號傳導(dǎo)涉及對微生物的防御，并被確定可用于癌癥、自身免疫性疾病以及炎癥性疾病。
cGAS-STING信號通路是細胞質(zhì)DNA傳感的重要過程，在調(diào)節(jié)病原體感染、腫瘤免疫和自身免疫性疾病中具有關(guān)鍵作用。cGAS是一種細胞質(zhì)DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)子,通過與細胞質(zhì)中的DNA結(jié)合激活干擾素調(diào)節(jié)因子 3 (IRF3)，然后以STING依賴的形式激活I(lǐng)型IFN的產(chǎn)生，導(dǎo)致先天性和適應(yīng)性免疫的激活。在大多數(shù)腫瘤中，STING的表達受到抑制，這是腫瘤類型特異性的。當(dāng)腫瘤細胞中的cGAS-STING通路被激活時，IL-6和I型IFN等細胞因子被誘導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡或死亡。此外，釋放的dsDNA和其他腫瘤衍生抗原（DAMP）可以激活樹突狀細胞（DC）并引發(fā)抗腫瘤免疫。此外，腫瘤來源的DNA可以被DC吸收并誘導(dǎo)更強的適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。cGAS-STING信號通路通過I型干擾素等細胞因子刺激或增強先天性和適應(yīng)性免疫，促進T細胞、DCs和NK細胞等免疫細胞的成熟和產(chǎn)生，從而觸發(fā)有效的抗腫瘤作用。
cGAS-STING信號通路
圖片來源：參考來源2
眾多MNC布局STING拮抗劑
免疫途徑的異常激活與多種自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在多種自身免疫性疾病中存在cGAS-TING信號通路的失調(diào)。在自身免疫疾病的小鼠模型上，通過靶向STING 蛋白，可以抑制其下游信號通路傳導(dǎo)，減少其介導(dǎo)的炎癥細胞因子的產(chǎn)生，從而減弱小鼠自身炎癥疾病的病理特征。
因此，一些制藥公司正在開發(fā)特異性的STING拮抗劑，希望通過抑制過度激活的STING信號通路來治療自身免疫類疾病，如拜耳、諾華、阿斯利康等MNC通過并購或者合作引進外部創(chuàng)新等方式快速切入此賽道。
IFM Therapeutics是一家開發(fā)靶向先天免疫系統(tǒng)小分子藥物的生物醫(yī)藥公司，STING信號通路是該公司的重要研究方向之一。公開資料顯示，IFM公司開發(fā)了針對先天性免疫系統(tǒng)異常炎癥反應(yīng)的小分子拮抗劑和抑制劑，以解決包括罕見病、自身免疫性疾病、纖維化和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的一系列適應(yīng)癥。目前，該公司有兩個正在開發(fā)的項目：一個是口服STING小分子拮抗劑，另一個是cGAS小分子抑制劑。
IFM公司開發(fā)的候選藥已獲得了多家大型醫(yī)藥公司的青睞。除了與諾華達成得一系列合作外，百時美施貴寶也與IFM公司達成一項合作，獲得了后者開發(fā)的兩款先天性免疫藥物的全部權(quán)益，其中一款是STING激動劑。
IFM Therapeutics 產(chǎn)品管線
圖片來源：IFM Therapeutics官網(wǎng)
Curadev是另一家開發(fā)STING靶向療法治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病的公司。該公司開發(fā)的小分子STING項目旨在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)STING抑制劑，以調(diào)節(jié)與各種自發(fā)炎性疾病相關(guān)的免疫反應(yīng)。2020年3月，拜耳與Curadev公司達成一項研究合作和許可協(xié)議，開發(fā)新型STING拮抗劑，用于治療肺部疾病、心血管疾病和其它炎癥性疾病患者。
Aduro Biotech, Inc.是一家專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)免疫治療的公司，旨在改變疾病治療的方式。公司主要利用人體的自然免疫系統(tǒng)來攻克疾病，目前主要研究癌癥、自身免疫疾病，之后有可能擴展到傳染病領(lǐng)域。他們研發(fā)的ADU-S100 (MIW815)是第一個進入臨床的STING通路激活劑復(fù)合物。2018年12月，禮來與Aduro Biotech建立合作伙伴關(guān)系，利用Aduro的cGAS-STING通路抑制劑計劃開發(fā)新的自身免疫和其他炎癥性疾病的免疫療法。禮來同意向Aduro支付1200萬美元的預(yù)付款，為每一種治療方案支付高達6.2億美元，沒有透露計劃開發(fā)多少種治療方法。
2021年7月8日，雙特異性免疫療法研發(fā)公司F-star Therapeutics（F-star）宣布已與阿斯利康（AstraZeneca）簽訂獨占許可協(xié)議（exclusive license）。根據(jù)該協(xié)議，阿斯利康將獲得研究、開發(fā)和商業(yè)化下一代干擾素基因刺激蛋白（STING）抑制劑化合物的全球權(quán)利。
參考來源
1. 企業(yè)官網(wǎng)
2. Motwani, M., et al. (2019). DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1
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