前言

       質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一種事先的、有組織的活動(dòng)，要求企業(yè)基于各種歷史數(shù)據(jù)、理論分析、意見及風(fēng)險(xiǎn)涉眾，對(duì)所有風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)過程進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，識(shí)別出潛在風(fēng)險(xiǎn)；進(jìn)而進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來決定所需采用的適宜控制方法，從而達(dá)到質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的。ICH《Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》更是將其定義為貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，用于藥物（醫(yī)療）產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制、溝通和評(píng)審的系統(tǒng)化過程。除了《藥品年度報(bào)告管理規(guī)定》要求持有人報(bào)告藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃制定及實(shí)施情況外，注冊(cè)申請(qǐng)階段同樣要求申請(qǐng)人提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，所以，結(jié)合整個(gè)產(chǎn)品生命周期來制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，將是每個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)迫切需要掌握的內(nèi)容。今天我們就換一種思路來聊一聊貫穿于產(chǎn)品整個(gè)壽命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃。

       相關(guān)閱讀：《藥品風(fēng)險(xiǎn)管理之一：換一種角度看藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理過程》

       1 目的

       根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)要求，從產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)開始開展風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)估，評(píng)價(jià)產(chǎn)品在安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面存在的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的高低采取相應(yīng)的改進(jìn)預(yù)防措施，確保產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

       2 風(fēng)險(xiǎn)管理方針

       主動(dòng)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)問題，有效控制風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，以前瞻性或回顧式方式全面評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，最大限度的降低產(chǎn)品在壽命周期內(nèi)的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定的交付符合預(yù)期用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品，保護(hù)患者利益。

       3 產(chǎn)品概述

       簡(jiǎn)略描述產(chǎn)品組成、本計(jì)劃涉及的型號(hào)、工作原理、適用范圍、市場(chǎng)情況、臨床應(yīng)用中可能出現(xiàn)的問題。

       4 范圍

       適用于產(chǎn)品整個(gè)生命周期。

       5 風(fēng)險(xiǎn)管理小組的職責(zé)和權(quán)限

       風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)并一定要形成正式的團(tuán)隊(duì)，但不管什么類型或級(jí)別的風(fēng)險(xiǎn)都應(yīng)由合適的人員來參與評(píng)估。如：

       總經(jīng)理：對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)負(fù)主要責(zé)任，保障協(xié)調(diào)項(xiàng)目所需人力、資金等資源；批準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)管理的組織、協(xié)調(diào)實(shí)施。

       質(zhì)量受權(quán)人：風(fēng)險(xiǎn)管理的組織協(xié)調(diào)及執(zhí)行監(jiān)督人員，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分析管理的實(shí)施負(fù)責(zé)，并從整個(gè)生產(chǎn)周期的角度估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。

       研發(fā)經(jīng)理：編制《風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃》，會(huì)同其他組員從各個(gè)角度提出可能的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估發(fā)生概率并采取措施，并協(xié)同銷售人員從臨床醫(yī)學(xué)角度評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

       質(zhì)量負(fù)責(zé)人：主要從產(chǎn)品質(zhì)量控制及歷史問題的統(tǒng)計(jì)分析角度提出可能的風(fēng)險(xiǎn)；評(píng)估發(fā)生概率并采取措施。

       生產(chǎn)負(fù)責(zé)人：從產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制和工藝設(shè)計(jì)的角度提出可能的風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估發(fā)生概率并采取措施。

       銷售負(fù)責(zé)人：負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)組織專家及客戶，從臨床實(shí)際應(yīng)用的角度提出可能的風(fēng)險(xiǎn)；評(píng)估發(fā)生概率并采取措施。

       注冊(cè)專員：從滿足相關(guān)法律法規(guī)及國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的角度提出意見。

       采購(gòu)負(fù)責(zé)人：配合其他部門選擇合格供方。

       6 風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃內(nèi)容

       6.1 市場(chǎng)調(diào)研階段

       由研發(fā)部牽頭：收集產(chǎn)品市場(chǎng)信息和相關(guān)資料，識(shí)別產(chǎn)品使用中的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過程中可能會(huì)遇到的風(fēng)險(xiǎn)。初步列出《風(fēng)險(xiǎn)因素清單》，確定所有的風(fēng)險(xiǎn)事件并初步估計(jì)其結(jié)果。

       6.2 設(shè)計(jì)開發(fā)初期

       1）由研發(fā)部牽頭：根據(jù)設(shè)計(jì)開發(fā)輸入資料及《風(fēng)險(xiǎn)因素清單》，分析風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的根本原因，確定影響風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的關(guān)鍵因素和可能造成的風(fēng)險(xiǎn)，綜合風(fēng)險(xiǎn)管理小組的意見，形成《風(fēng)險(xiǎn)分析記錄表》。并對(duì)《風(fēng)險(xiǎn)分析記錄表》進(jìn)行評(píng)審，評(píng)審其正確性和完整性。

       2）由研發(fā)部牽頭：根據(jù)已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)因素，按照規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則（詳見第7部分），評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)因素的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度，明確可接受與不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。可接受的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)需采取控制措施，對(duì)合理可降低的風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)的措施予以控制，對(duì)不經(jīng)過收益分析即判定為不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，首先判定風(fēng)險(xiǎn)是否可以被降低，降低后的收益是否超過風(fēng)險(xiǎn)本身，然后采取控制措施降低風(fēng)險(xiǎn)。

       3）由研發(fā)部牽頭：采取各種措施和方法，消滅或減少風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性，將風(fēng)險(xiǎn)降至可接受程度。結(jié)合產(chǎn)品特性及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程中確定的需要降低的風(fēng)險(xiǎn)，形成《風(fēng)險(xiǎn)控制措施表》。并對(duì)《風(fēng)險(xiǎn)控制措施表》進(jìn)行評(píng)審，評(píng)審其正確性和完整性。

       6.3 試生產(chǎn)階段

       1）由研發(fā)部牽頭：組織設(shè)計(jì)開發(fā)輸出、驗(yàn)證、確認(rèn)、批量生產(chǎn)等工作，驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施的執(zhí)行。并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的適用性和可操作性進(jìn)行評(píng)審。

       2）由研發(fā)部牽頭：按規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則進(jìn)行再次評(píng)價(jià)，必要時(shí)，可形成《剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表》。

       3）由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭：試生產(chǎn)結(jié)束，評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理過程的完整性、正確性和充分性（必要時(shí)可提供各控制點(diǎn)的合格率、符合性信息）。

       4）由總經(jīng)理和研發(fā)部經(jīng)理牽頭：形成《風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告》，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)審

       6.4 設(shè)計(jì)更改（若有）

       由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭，對(duì)擬更改事項(xiàng)進(jìn)行評(píng)估：

       ①設(shè)計(jì)更改風(fēng)險(xiǎn)的判定；

       ②評(píng)估設(shè)計(jì)更改風(fēng)險(xiǎn)處境的風(fēng)險(xiǎn)；

       ③設(shè)計(jì)更改的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；

       ④擬定設(shè)計(jì)更改的風(fēng)險(xiǎn)控制措施計(jì)劃；

       ⑤更改結(jié)束后，驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施計(jì)劃的執(zhí)行；

       ⑥設(shè)計(jì)更改后的剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；

       ⑦組織擬制完善《風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告》，并組織評(píng)審。

       6.5生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息

       由研發(fā)部、生產(chǎn)部、質(zhì)量管理部共同牽頭：按照《風(fēng)險(xiǎn)管理控制程序》進(jìn)行生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集、評(píng)價(jià)，并形成《年度生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息收集、評(píng)價(jià)匯總表》，對(duì)每一項(xiàng)信息及時(shí)開展分析評(píng)價(jià)，不斷完善改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)管理過程。

       7 風(fēng)險(xiǎn)可接受性準(zhǔn)則

       7.1 嚴(yán)重度的定義

       7.2 概率的定義

       7.3 風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則

       風(fēng)險(xiǎn)是風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率及其造成損害嚴(yán)重程度的函數(shù)，用H表示風(fēng)險(xiǎn)值，P表示風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率，S表示風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生造成的損害嚴(yán)重程度，則風(fēng)險(xiǎn)值可用公式表示：H=f（P，S）。參考單一故障原理，規(guī)定風(fēng)險(xiǎn)的可接受范圍，將風(fēng)險(xiǎn)分為三個(gè)等級(jí)，可接受準(zhǔn)則見下表：

       說明：

       A可接受的風(fēng)險(xiǎn)：不需要采取措施，常規(guī)監(jiān)測(cè)即可。

       R合理可降低的風(fēng)險(xiǎn)：建議采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。

       U不可接受的風(fēng)險(xiǎn)：必須采取措施，降低為合理可行降低的風(fēng)險(xiǎn)或可接受的風(fēng)險(xiǎn)，并采取加嚴(yán)監(jiān)測(cè)。

       8 驗(yàn)證要求

       對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施及其適宜性、充分性和有效性進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證方法可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)綜合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求結(jié)合經(jīng)濟(jì)性、可行性等因素進(jìn)行評(píng)估，選擇適當(dāng)?shù)姆绞椒椒?，如人為制造超限法、同類產(chǎn)品比較法、樣品試制與測(cè)試、批量生產(chǎn)與測(cè)試等，制定專項(xiàng)驗(yàn)證方案，并保留所有驗(yàn)證相關(guān)的文件與記錄。

       9 獲得相關(guān)生產(chǎn)后信息的一個(gè)或多個(gè)方法

       生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息決定了是否需要改進(jìn)產(chǎn)品（尤其是安全性），是上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的直接依據(jù)。方法可參考以下方式：

       1）相關(guān)方反饋，如對(duì)產(chǎn)品和服務(wù)的建議、投訴等。

       2）不良事件、召回等向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告的相關(guān)事項(xiàng)。

       3）內(nèi)、外部審核發(fā)現(xiàn)的問題及整改情況。

       4）過程與產(chǎn)品的監(jiān)視和測(cè)量情況。

       5）糾正和預(yù)防措施完成情況。

       6）可能影響質(zhì)量管理體系的變更。

       10 其他需要說明的情況

       1）風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對(duì)應(yīng)不同類別的產(chǎn)品，區(qū)別可能很大，如維生素C和抗腫瘤藥物，兩個(gè)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則差別必然很大，這里只做提示，風(fēng)險(xiǎn)管理小組應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的安全特性具體分析。

       2）產(chǎn)品上市后，每年管理評(píng)審前，應(yīng)結(jié)合市場(chǎng)反饋、生產(chǎn)中的問題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，各部門提供相應(yīng)數(shù)據(jù)（也可作為管理評(píng)審的輸入文件），由質(zhì)量管理部牽頭，組織風(fēng)險(xiǎn)管理小組進(jìn)行新風(fēng)險(xiǎn)和以往識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的適宜性評(píng)估，適時(shí)更新風(fēng)險(xiǎn)管理文檔，持續(xù)到產(chǎn)品壽命終止。

       參考文獻(xiàn)

       1《制藥行業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：實(shí)踐指南》何國(guó)強(qiáng)

       2《BG公司生物醫(yī)用材料開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理研究》楊晴雯

       3《一次性使用輸液器產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理研究》王輝

       4《醫(yī)療器械研發(fā)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)管理研究》楊西康

       作者簡(jiǎn)介：今夏，多年從事醫(yī)藥質(zhì)量法規(guī)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督指導(dǎo)工作，指導(dǎo)大量企業(yè)成功完成多款產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和體系考核，具有扎實(shí)的質(zhì)量法規(guī)理論知識(shí)和豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。熟悉《GB/T 19001-2016/ISO 9001：2015質(zhì)量管理體系 要求》等QMS系列標(biāo)準(zhǔn)。期間通過了執(zhí)業(yè)藥師考試、聘任了中級(jí)工程師。