4月3日，益普生（Ipsen）和Sutro Biopharma共同宣布，兩家公司就Sutro的在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）STRO-003達(dá)成總額高達(dá)9億美元的全球獨家許可協(xié)議。STRO-003將成為Ipsen旗下產(chǎn)品組合中的首 個ADC候選藥物。
STRO-003是一款下一代ROR1靶向ADC，該ADC利用Sutro的位點特異性技術(shù)生成帶有exatecan有效載荷的高度穩(wěn)定偶聯(lián)物。STRO-003在實體瘤和血液惡性腫瘤的臨床前實驗中顯示出強大的單藥療效和差異化安全性，具有成為“best-in-class”藥物的潛力。
根據(jù)協(xié)議條款，益普生將負(fù)責(zé)STRO-003臨床1期試驗的準(zhǔn)備，包括提交IND申請，以及所有后續(xù)臨床開發(fā)和全球商業(yè)化活動。Sutro有資格獲得高達(dá)9億美元的潛在預(yù)付款、開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，其中包括約9000萬美元的近期付款，具體取決于該藥物成功開發(fā)和商業(yè)化情形。
ROR1：抗腫瘤潛力新靶點
ROR1，全稱為受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1），是ROR受體家族中的跨膜蛋白。近年來，ROR1因其在多種惡性腫瘤中的高表達(dá)特性，已成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點，被認(rèn)為是具有廣譜抗癌潛力的新藥靶點。
ROR1在人體正常組織中的表達(dá)相對較低或不表達(dá)，但在多種惡性腫瘤或組織中卻呈現(xiàn)高度表達(dá)。如慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等，這種在腫瘤高表達(dá)、在健康細(xì)胞低表達(dá)的特點使ROR1成為了極具吸引力的藥物研發(fā)目標(biāo)。ROR1與配體Wnt5a結(jié)合后，能夠介導(dǎo)非經(jīng)典Wnt信號通路的信號傳遞，進(jìn)而在促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥和抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。
默沙東、BI和基石重金入場ROR1 ADC
西南證券研報預(yù)計，一旦ROR1 ADC成藥，市場空間有望達(dá)數(shù)百億美元，這一龐大的市場規(guī)模自然吸引了不少MNC的目光。2020年10月、11月、12月，短短三個月時間內(nèi)，基石藥業(yè)、默沙東和勃林格殷格翰三者分別斥重資收購了三款ROR1 ADC，基石藥業(yè)以1000萬美元預(yù)付款及最高可達(dá)3.53億美元的里程碑付款和額外的分級特許權(quán)使用費引進(jìn)韓國生物制藥公司LCB研發(fā)的ROR1靶向ADC藥物CS5001；默沙東斥資27.5億美元收購VelosBio，后者的核心管線是一款名為zilovertamab vedotin的ROR1 ADC藥物；勃林格殷格翰斥資11.8億歐元收購NBE-Therapeutics，重點在于獲得后者一款名為NBE-002的ROR1 ADC。目前全球僅有此三款ROR1 ADC進(jìn)入臨床階段。
zilovertamab vedotin（MK-2104）由靶向ROR1的單克隆抗體與化療藥物MMAE連接組成。MK-2140的抗體與癌細(xì)胞上的ROR1結(jié)合后，能夠釋放MMAE來破壞癌細(xì)胞。在人類血液惡性腫瘤和實體瘤小鼠模型中，VLS-101顯示出強大的抗腫瘤活性。此前，F(xiàn)DA已授予VLS-101治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的孤兒藥資格和快速通道資格。
在2021年歐洲臨床腫瘤年會（ESMO 2021）上，一項MK-2140治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者的1期、首次人體劑量遞增研究結(jié)果公布。數(shù)據(jù)顯示，候選藥物在15名套細(xì)胞淋巴瘤患者中的7名中誘導(dǎo)了腫瘤客觀緩解，客觀緩解率（ORR）為47%，其中4名部分緩解，3名完全緩解。在5名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中，3名達(dá)到客觀緩解（ORR為60%），其中1名部分緩解，2名完全緩解。在其他腫瘤類型的患者中未觀察到ORR。
在2023 ASCO上，默沙東披露了MK-2140治療末線DLBCL的2期開放標(biāo)簽，waveLINE-004研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，經(jīng)MK-2140治療后，患者的ORR為30%（6/20），包括2例CR和4例PR?？偟膩碚f，zilovertamab vedotin在末線血液瘤上展現(xiàn)出一定的治療潛力。
圖片來源：e路新干線
根據(jù)Clinicaltrials.gov官網(wǎng)顯示，MK-2140目前正在全球開展多項B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究，其中，針對復(fù)發(fā)性或難治性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（DLBCL）適應(yīng)癥的2/3期多中心、開放標(biāo)簽、隨機、陽性對照研究（NCT05139017）已經(jīng)于2021年12月啟動，預(yù)估初步完成時間為2025年12月，是目前進(jìn)展最快的ROR1 ADC。2021年11月，MK-2140臨床申請獲中國國家藥監(jiān)局受理，這是國內(nèi)首 款申報臨床的ROR1 ADC。
圖片來源：默沙東官網(wǎng)
NBE-002是一種靶向ROR1 的ADC，它是通過一個不可切割的連接子，將蒽環(huán)類化合物PNU-159682與ROR1抗體進(jìn)行定點、酶促偶聯(lián)而成。在幾種腫瘤和肉瘤亞型的免疫缺陷、ROR1表達(dá)低/中/高PDX模型中，評估了NBE-002的直接抗腫瘤活性，其對三陰乳腺癌的抗腫瘤作用最顯著，劑量低至0.033 mpk。目前，NBE-002處于1/2期，適應(yīng)癥為三陰性乳腺癌，但勃林格殷格翰似乎已停止該藥物的研發(fā)，NBE-002已不在其官網(wǎng)披露的研發(fā)管線中。
CS5001是一款ROR1的人源單克隆抗體構(gòu)成的ADC。通過定向偶聯(lián)技術(shù)，CS5001結(jié)合了特有的β-葡萄糖苷酸連接子和吡咯并苯二氮卓類（PBD）前毒素二聚體。CS5001具有許多差異化特征，包括專有的位點特異性偶聯(lián)、腫瘤選擇性可切割連接子和前藥技術(shù)，已在套細(xì)胞淋巴瘤和三陰乳腺癌異種移植模型中，已顯示出其同類最優(yōu)潛力。其1期臨床試驗已完成七個劑量水平的評估，并在多種惡性血液及實體腫瘤中觀察到令人鼓舞的安全性、穩(wěn)定性、以及抗腫瘤活性，更多的1期臨床數(shù)據(jù)預(yù)計于今年上半年在國際學(xué)術(shù)會議中披露。2022 年 5 月， NMPA批準(zhǔn)了CS5001的臨床試驗申請，擬開發(fā)用于治療晚期惡性血液腫瘤和實體瘤。
除以上三款處于臨床階段的ROR1 ADC外，還有諸多臨床前的ADC也展現(xiàn)出潛力，如此次益普生高價引入的STRO-003在非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌臨床前模型中顯示出了抗腫瘤活性，預(yù)計將在近期提交IND申請，再如Immunome曾在不久之前的JPM上亮相，該公司的核心管線IM-1021為一款ROR1 ADC，預(yù)計2025年一季度申報IND。
圖片來源：氨基觀察
結(jié)語
ROR1 是非常有潛力且值得關(guān)注的靶點，原因并非 ROR1 靶點本身的抗腫瘤作用，而是它在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)而在成人健康組織中表達(dá)量很低的特點，這種靶點是最 理想的 ADC 類藥物靶點。龐大的患者人群、高腫瘤特異性的靶點以及治療的空缺，更賦予了ROR1 ADC極大的想象空間。目前來看，ROR1 ADC在末線血液腫瘤和三陰乳腺癌展現(xiàn)出良好的治療效果。期待更多ROR1 ADC拿出強有力的臨床數(shù)據(jù)，在實體瘤和血液腫瘤治療上實現(xiàn)重大突破。
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