4月17日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，賽諾菲（Sanofi）1類新藥frexalimab注射液獲得兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，分別擬開發(fā)治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）、成人非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）。

       Frexalimab（SAR441344）是一種新型CD40L靶向單克隆抗體，被認(rèn)為能夠阻斷適應(yīng)性（T和B細(xì)胞）和先天性（巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）免疫細(xì)胞活化和功能所必需的共刺激CD40/CD40L細(xì)胞通路，而無需進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除。Frexalimab用以治療MS為期12周的2期試驗(yàn)結(jié)果之前已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

       近日，賽諾菲（Sanofi）公布了frexalimab用于治療多發(fā)性硬化（MS）患者的2期試驗(yàn)近一年的治療結(jié)果。試驗(yàn)48周時(shí)的分析數(shù)據(jù)顯示，接受frexalimab治療患者的疾病活動(dòng)度持續(xù)降低，并展現(xiàn)良好的耐受性。賽諾菲已啟動(dòng)frexalimab治療復(fù)發(fā)性MS和非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展性MS的3期臨床試驗(yàn)。除多發(fā)性硬化癥外，F(xiàn)rexalimab還正進(jìn)行針對(duì)1型糖尿病的臨床試驗(yàn)

       CD40：腫瘤和自免疾病“雙重希望”

       CD40是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，是一種45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細(xì)胞(APC)，如B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、單核細(xì)胞以及許多非免疫細(xì)胞和各種類型的癌細(xì)胞（B細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表達(dá)。CD40是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的免疫細(xì)胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)。

       CD40L是CD40的天然三聚體配體，為一種39kDa的II型跨膜蛋白，其在多種細(xì)胞類型上表達(dá)。CD40L的表達(dá)通常是可誘導(dǎo)的，并局限于造血系統(tǒng)的細(xì)胞（如血小板、粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞、活化B細(xì)胞和活化自然殺傷細(xì)胞）和部分腫瘤細(xì)胞等。

       CD40-CD40L是一對(duì)共刺激分子，在細(xì)胞表面相互作用后，CD40胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域募集TNFR相關(guān)因子(TRAF)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而激活不同的信號(hào)通路，參與機(jī)體免疫反應(yīng)，已被鑒定可調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，包括增殖、分化和細(xì)胞死亡。

       隨著CD40-CD40L通路機(jī)制的逐步清晰，針對(duì)該靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究也越來越熱門。目前針對(duì)CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑），以分別應(yīng)對(duì)需要增強(qiáng)免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統(tǒng)的自身免疫疾病環(huán)境。

       CD40/CD40L信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的影響

       圖片來源：ACROBiosystems官方

       CD40激動(dòng)劑與拮抗劑研發(fā)情況

       目前，全球范圍內(nèi)的CD40藥物開發(fā)已進(jìn)入熱潮，研究領(lǐng)域涵蓋了單抗、非抗體類融合蛋白、抗體類融合蛋白等多種類型。針對(duì)CD40的藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑），其中激動(dòng)劑針對(duì)的是腫瘤領(lǐng)域，拮抗劑則被探索用于治療自身免疫病或B細(xì)胞淋巴瘤等。

       尤其是CD40激動(dòng)劑因?yàn)槠渥饔妹鞔_，是目前各大藥企布局最多的。它可以通過作用于先天性免疫反應(yīng)過程中的DC細(xì)胞等，繼而激活后續(xù)免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤；也可以通過細(xì)胞毒性作用（ADCC），對(duì)部分高表達(dá)CD40抗原的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮直接殺傷作用。然而CD40的廣泛表達(dá)導(dǎo)致的劑量限制性副反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和肝毒性等嚴(yán)重的限制了CD40抗體的療效。這一問題也就導(dǎo)致了CD40激動(dòng)劑的研發(fā)難度大幅增加。

       目前進(jìn)入臨床階段CD40激動(dòng)劑詳情：

       圖片來源：藥研網(wǎng)

       Mitazalimab是Alligator Bioscience研發(fā)的靶向CD40的激動(dòng)型IgG1抗體，其主要通過與BTAMs(腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞)表面的CD40結(jié)合，從而激活DCs細(xì)胞并啟動(dòng)癌癥免疫，進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞的啟動(dòng)和激活。臨床前數(shù)據(jù)表明，該藥與化療有效協(xié)同，通過減少免疫抑制性M2巨噬細(xì)胞和改善瘤內(nèi)T細(xì)胞反應(yīng)，誘導(dǎo)了臨床前腫瘤模型的長(zhǎng)期生存，另外，該藥與PD-1療法或者疫苗療法在臨床前也展現(xiàn)了良好的療效。2023年5月，Mitazalimab獲得了美國(guó)食品和藥物管理局的孤兒藥認(rèn)定，可作為胰腺癌患者的潛在治療選擇。近日，Alligator Bioscience宣布Mitazalimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療mFOLFIRINOX在一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ期臨床中達(dá)到了首要終點(diǎn)并且能夠使患者在臨床中獲得相關(guān)生存獲益。從目前臨床數(shù)據(jù)來看Mitazalimab聯(lián)合mFOLFIRINOX的ORR為40.4%（未被證實(shí)的ORR高達(dá)50.9%），疾病控制率DCR為79%，mOS為14.3個(gè)月。

       Sotigalimab（APX005M）是一款靶向CD40的人源化抗體，與抗原呈遞細(xì)胞（即樹突細(xì)胞，單核細(xì)胞和B細(xì)胞）上的CD40結(jié)合，會(huì)引發(fā)多方面的免疫反應(yīng)，從而使免疫系統(tǒng)的多種成分（例如T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞）產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)而攻擊腫瘤，具有同類最 佳的潛力。Sotigalimab 以作為單藥療法或與其它免疫療法聯(lián)用治療腫瘤，在多項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)不同類型的實(shí)體瘤展開治療，包括胰腺癌，胃食管連接部腺癌，黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和肉瘤等。Sotigalimab聯(lián)合納武利尤單抗在抗PD-(L)1難治性黑色素瘤患者中，15.2%的患者達(dá)到部分緩解 (PR)，30.3%的患者實(shí)現(xiàn)病情穩(wěn)定(SD) 長(zhǎng)達(dá)14個(gè)月以上；Sotigalimab聯(lián)合多柔比星在晚期軟組織肉瘤 (STS) 患者中，同樣表現(xiàn)出持久的治療反應(yīng)和令人鼓舞的耐受性。

       國(guó)內(nèi)藥企方面，百奧賽圖是CD40賽道的頭號(hào)玩家，布局了CD40激動(dòng)劑抗體、CD40抑制劑抗體、PD-1/CD40雙抗等，并積極推進(jìn)多項(xiàng)聯(lián)合治療的臨床開發(fā)。百奧賽圖的CD40激動(dòng)劑YH003國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快，目前，YH003正在開展II期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT），適應(yīng)癥為不可切除/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）和不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

       在CD40抑制劑抗體方面，研發(fā)熱情遠(yuǎn)低于CD40激動(dòng)劑，曾經(jīng)一直是藥企無人問津的地帶。不過近期優(yōu)時(shí)比、賽諾菲、安斯泰來等多個(gè)藥企開始探索CD40抑制劑在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、移植、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病等多項(xiàng)自免適應(yīng)癥上的研發(fā)，進(jìn)展迅速。尤其值得關(guān)注的是由優(yōu)時(shí)比與渤健聯(lián)合開發(fā)的Dapirolizumab pegol和賽諾菲與ImmuNext合作開發(fā)的Frexalimab。這兩款藥物均已進(jìn)入了全球范圍內(nèi)的3期臨床研究階段。

       目前進(jìn)入臨床階段CD40拮抗劑詳情：

       圖片來源:藥研網(wǎng)

       優(yōu)時(shí)比/Biogen 布局的 Dapirolizumab Pegol 單抗，是一款研究性抗CD40 Ligand單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段，正在開展針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 3 項(xiàng) III 期臨床，在SLE的早期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的療效。目前，該分子在中國(guó)也已獲批臨床。

       然而，CD40 Ligand作為治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)之一，在早期的研究中遇到了安全問題，導(dǎo)致多項(xiàng)研究終止。例如，渤健開發(fā)的Ruplizumab (BG9588)由于其在2期狼瘡腎炎臨床試驗(yàn)出現(xiàn)安全問題，增加了血栓事件，其臨床開發(fā)不得不停止。同樣，Toralizumab(IDEC-131)在SLE患者中未能達(dá)到預(yù)期的療效，并在其他研究中增加了血栓事件，也導(dǎo)致了其臨床開發(fā)的終止。諾華的CD40 Ligand單抗Iscalimab于2021年未能證明在預(yù)防腎移植受者器官排斥方面優(yōu)于他克莫司而被終止試驗(yàn)。

       結(jié)語

       鑒于CD40在免疫系統(tǒng)中的重要角色，針對(duì)該靶點(diǎn)的抗體有很大的臨床應(yīng)用潛力。近年來，CD40激動(dòng)劑抗體在腫瘤領(lǐng)域，CD40抑制劑抗體在自免領(lǐng)域，不斷有新的進(jìn)展，相信未來幾年將會(huì)迎來首 款藥物。期待CD40/CD40L靶點(diǎn)藥物在更多領(lǐng)域產(chǎn)生令人鼓舞的臨床數(shù)據(jù)，提高治療效果，并拓寬更多患者的治療選擇。

       參考來源

       1.The Role of Soluble CD40L Ligand in Human Carcinogenesis. Anticancer Research,2018, 38: 3199-3201

       2.T Cell Cosignaling Molecules in Transplantation. Immunity, 2016, 44:1020-1033.

       3.argeting co-stimulatory pathways: transplantation and autoimmunity. Nature, 2014, 10: 14-24.