5月21日，羅氏宣布美國FDA授予其在研口服療法inavolisib突破性療法認定，通過與palbociclib（哌柏西利）和fulvestrant（氟維司群）聯(lián)合使用，用于治療PIK3CA突變、激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）、在完成輔助內(nèi)分泌治療后或12個月內(nèi)復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。Inavolisib是新一代PI3K抑制劑，兼具高選擇性抑制PI3Κα與特異性降解PI3Κα突變蛋白功能的獨特雙重作用機制。就在上個月，inavolisib已被CDE納入優(yōu)先審評程序。
FDA的決定是基于III期INAVO120研究陽性結(jié)果。INAVO120研究（NCT04191499）是一項全球、多中心、雙盲、隨機對照的III期臨床研究，旨在評估Inavolisib聯(lián)合哌柏西利和氟維司群在PIK3CA突變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，對比哌柏西利+氟維司群對照組，Inavolisib的加入令中位PFS翻倍，由7.3個月延長至15個月，具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善，并降低了57%的疾病進展或死亡風險（HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59；p<0.0001）。
在客觀緩解率（ORR）和臨床獲益率（CBR）方面也觀察到明顯優(yōu)勢，Inavolisib+哌柏西利+氟維司群組ORR達58.4%，比對照組提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%）；CBR達到了75.2%，比對照組提高了28.2%（75.2% vs. 47.0% ）。雖然OS方面雖然數(shù)據(jù)尚未成熟，但已觀察到獲益趨勢。
此外，inavolisib也在同步開展其他2項III期臨床研究，分別是聯(lián)合氟維司群 vs. alpelisib聯(lián)合氟維司群用于既往接受過CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌聯(lián)合治療的HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的INAVO121研究、聯(lián)合帕妥珠單抗曲妥珠單抗皮下注射復方Phesgo）vs. Phesgo作為HER2陽性乳腺癌患者一線維持治療的INAVO122研究。
PIK3CA基因與乳腺癌耐藥
PAM通路中的PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，又稱磷脂酰肌醇3-激酶。它是一種二聚物體復合物，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成，根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點和底物分子可分為三類。其中研究最廣泛的為I類PI3K，又分為IA類和IB類兩個主要亞類。IA類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，由其相對應的催化亞基p110（p110α、p110β、p110δ）和調(diào)節(jié)亞基p85組成。
而PIK3CA基因可編碼P110α蛋白，該蛋白在PIK3CA突變驅(qū)動的腫瘤生長和乳腺癌治療耐藥中發(fā)揮重要作用。CDK4/6抑制劑聯(lián)合雌激素受體(ER)降解劑氟維司特可顯著提高晚期激素受體陽性(HR+)乳腺癌患者的無進展生存期和總生存期，這是該疾病的標準治療方法。然而，這種組合用藥并不能治愈HR+乳腺癌患者，耐藥性限制了臨床受益的持續(xù)時間。
在高達40%的HR+乳腺癌中，PIK3CA突變導致磷酸肌醇3-激酶α (PI3Kα)的激活，是耐藥的關鍵驅(qū)動因素。因此，PI3Kα抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑和/或氟維司特在預防和克服HR+、PIK3CA突變型乳腺癌的治療耐藥方面具有很高的市場價值。
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Alpelisib將迎來Inavolisib正面PK
盡管PI3K抑制劑（包括選擇性抑制劑與泛抑制劑）在血液瘤領域遭遇頻繁撤市，但并未影響PI3Kα抑制劑在實體瘤領域的持續(xù)探索。
諾華的Alpelisib（Piqray）是目前全球唯一獲批上市的PI3Kα抑制，Piqray適應癥為聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-伴有PIK3CA突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此后，alpelisib還在罕見病領域成功獲批了第二項適應癥，用于治療PIK3CA相關過度生長疾病譜系（PROS）成人和2歲及以上兒童患者，alpelisib 2023年銷售額達到5億美元。
值得注意的是，在NCCN指南中alpelisib聯(lián)合氟維司群方案僅作為二線以及后線治療推薦。而羅氏III期臨床明確inavolisib組合作為一線治療方案，瞄準的是患者群體更大的藥物市場。換句話說，在當前獲批的適應癥下，inavolisib上市后的市場并不會受到alpelisib的影響，而因為患者在一線治療已經(jīng)使用了PI3Kα抑制劑，則有可能會影響臨床醫(yī)生二線治療方案時再選擇PI3Kα抑制劑，將會對alpelisib的市場造成沖擊。
此外，如上文所提及羅氏也開展了inavolisib與alpelisib的頭對頭研究，未來也將在二線及以上治療市場中與alpelisib展開正面較量。由于alpelisib對wt和突變型PI3Kα均有抑制作用，選擇性較差，臨床中出現(xiàn)嚴重的高血糖副作用，65%患者出現(xiàn)高血糖，其中37%為3-4級AE。Inavolisib在III期臨床中，有6.5%患者出現(xiàn)3-4級高血糖AE，這一點inavolisib有明顯的優(yōu)勢。
高達40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變，在這一突變?nèi)巳褐衖navolisib對比一線標準療法，mPFS延長一倍以上（15.0個月vs7.3個月），擁有碾壓性的臨床優(yōu)勢，商業(yè)化前景可期。不僅是HER2陰性，羅氏同樣在HER2陽性乳腺癌中聯(lián)用帕妥珠/曲妥珠單抗一線維持開展了III期頭對頭研究，同樣也是值得期待的大適應癥。
諾華和羅氏的接連成功，自然也吸引了很多藥企開發(fā)選擇性PI3Kα抑制劑，進入臨床階段的有Petra Pharm的Serabelisib、禮來的LOXO-783和Relay Therapeutics的RLY-2608等。國內(nèi)方面，涉及到PI3Kα抑制劑研發(fā)的企業(yè)則有上海海和的CYH33、豪森的HS-10352和君實/潤佳的JS105等。適應癥包括晚期實體瘤、乳腺癌和復發(fā)/持續(xù)性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜透明細胞癌等。
進入臨床階段的高選擇性PI3Kα抑制劑整理
參考來源
1. André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-40
2. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.
3. He Y, et al. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signals Transduction and Targeted Therapy. 2021; 6: 425
4. Juric et al. A phase I/Ib study of inavolisib (GDC-0077) in combination with fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2-) metastatic breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2020 December 7-10; San Antonio, USA. Abstract #P5-17-05
5. Jhaveri K et al. Phase III study of inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: INAVO120 primary analysis. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2023 December 5-9; San Antonio, USA. Abstract #GS03-13
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