原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種罕見的自身免疫性肝臟疾病，目前全球獲批治療PBC的藥物非常有限，僅有3款藥物。
有限的治療選擇下，存在巨大的未滿足的臨床需求。
Coherent Market Insights報(bào)告顯示，2017年全球PBC治療市場(chǎng)規(guī)模為5.26億美元，未來(lái)10年復(fù)合增長(zhǎng)率將保持在36.3%，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到85.93億美元。
百億美元市場(chǎng)待爆發(fā)，誰(shuí)將成為全球第四款PBC藥物？
01 獲批藥物僅3款
PBC的進(jìn)展與增加的肝相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。
目前，全球獲批治療PBC的藥物非常有限。其中熊去氧膽酸（UDCA）是全球公認(rèn)的PBC一線治療藥物，具有改善患者生化指標(biāo)、緩解病理改變和延緩病程進(jìn)展的作用，但約40%的患者對(duì)UDCA治療應(yīng)答不佳。
Ocaliva（奧貝膽酸）于2016年5月被FDA批準(zhǔn)單藥治療無(wú)法耐受UDCA的成人PBC，或聯(lián)合UDCA治療UDCA療效不佳的成人PBC。奧貝膽酸是一種法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，其可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成和分泌更多的膽汁酸，并抑制肝細(xì)胞合成甘油三酯，從而保護(hù)肝臟，減輕肝臟炎癥、壞死和纖維化的進(jìn)程。不過，Ocaliva治療會(huì)導(dǎo)致患者的瘙癢癥發(fā)生率增加，并引起低密度脂蛋白膽固醇水平升高。
Iqirvo（elafibranor）是近期獲批的一款PBC新藥，它是一種每日1次口服的過氧化物酶體增生激活受體(PPAR)激動(dòng)劑，被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合UDCA用于治療對(duì)UDCA應(yīng)答不足的成人PBC，或單藥治療對(duì)UDCA不耐受的PBC患者。
Ocaliva和Iqirvo這兩款藥物的適應(yīng)癥人群相同，均可降低PBC患者的血清堿性磷酸酶水平。值得注意的是，Ocaliva是全球首個(gè)獲批的PBC二線療法，業(yè)界非常看好該藥，Evaluate Pharma曾預(yù)測(cè)其2020年銷售額有望達(dá)到30億美元，事實(shí)上，2020年其銷售額為3.13億美元。
02 Seladelpar即將撞線
目前全球還有多款在研PBC新療法，詳見下表。這些在研PBC療法作用靶點(diǎn)相對(duì)集中，主要包括PPAR、FXR。其中setanaxib作用靶點(diǎn)比較新穎，它是一種NOX4和NOX1抑制劑，具有抗炎和抗纖維化作用，曾被FDA授予治療PBC的孤兒藥資格認(rèn)定。
我國(guó)藥企也積極布局PBC領(lǐng)域，不過在研藥物最快處于2期臨床，而且其中有些藥物作用靶點(diǎn)未知，且藥物類型不局限于小分子藥物，如TB001是作用靶點(diǎn)未知的雙靶點(diǎn)多肽藥物。
表1 全球部分在研PBC藥物
資料來(lái)源：公開資料整理
Seladelpar：正接受FDA優(yōu)先審查
Seladelpar是一款口服強(qiáng)效選擇性PPARδ激動(dòng)劑，臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示其具有參與調(diào)節(jié)膽汁酸合成、炎癥、纖維化和脂質(zhì)代謝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸基因的能力。目前，該藥治療PBC的新藥申請(qǐng)正在美國(guó)接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年8月14日。
已公布的Seladelpar在對(duì)UDCA反應(yīng)不足或不耐受的PBC患者中開展的全球3期臨床試驗(yàn)RESPONSE的數(shù)據(jù)顯示：seladelpar 10 mg組和5 mg組治療組分別有78.2%和57.1%的患者達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)，而安慰劑組僅有12.5%達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)；5 mg和10 mg seladelpar治療組中堿性磷酸酶（ALP）恢復(fù)正常的比例分別為5.4%(p=0.08)和27.3%(p<0.0001)，而接受安慰劑治療的患者中ALP恢復(fù)正常的比例為0%；與安慰劑相比，中度至重度瘙癢(NRS≥4)患者中10 mg seladelpar對(duì)瘙癢的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.02)；與安慰劑組相比，seladelpar組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著降低(5 mg:23.4%;10 mg:16.7%；安慰劑：4%)。
此外，Seladelpar在PBC患者中開展的開放性擴(kuò)展研究ASSURE也已取得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：10mg Seladelpar治療組中70.3%的患者達(dá)到了具有臨床意義的綜合反應(yīng)終點(diǎn)，37.2%的患者在12個(gè)月后達(dá)到了ALP正?；?。此外，Seladelpar治療還會(huì)顯著降低PBC患者的谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和總膽紅素（TB）水平，分別降低36.4%、25.2%和9.2%。
值得一提的是，Seladelpar由CymaBay開發(fā)，今年2月，吉利德通過斥資43億美元收購(gòu)CymaBay將Seladelpar納入囊中。而吉利德之所以如此大手筆，正是看中了Seladelpar的潛力。CymaBay在與吉利德的溝通中給出了seladelpar明確的銷售預(yù)期，2037年將實(shí)現(xiàn)23.94億美元的最高峰值。
Linerixibat：緩解PBC瘙癢癥狀
Linerixibat是一種口服小分子回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（IBAT）抑制劑，其通過阻斷小腸中膽汁酸的吸收，減少循環(huán)中瘙癢性膽汁酸，從而達(dá)到緩解瘙癢的目的。已公布的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行組2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：Linearixibat可減輕膽汁淤積性瘙癢，且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。
CS0159和ASC42：PBC適應(yīng)癥已進(jìn)入2期臨床
CS0159是一種基于晶體結(jié)構(gòu)輔助設(shè)計(jì)獲得的新型強(qiáng)效非甾體類FXR小分子激動(dòng)劑，被開發(fā)用于治療PBC、PSC（原發(fā)性硬化性膽管炎）和NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。系統(tǒng)的臨床前研究表明，CS0159具有強(qiáng)效的FXR激動(dòng)活性及肝靶向分布的特點(diǎn)，可明顯改善NASH小鼠模型的病理狀況，具有起效劑量低、藥效顯著且耐受性良好的特點(diǎn)。目前，該藥治療PBC的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期階段。
ASC42是歌禮制藥自主研發(fā)的一款新型高效選擇性非甾類FXR激動(dòng)劑。美國(guó)開展的1期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在人體有效劑量15 mg、每日一次、為期14天的治療過程中，未觀察到瘙癢癥狀，而且FXR靶向激活的生物標(biāo)志物成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）在給藥第14天時(shí)的增幅高達(dá)1780%。同時(shí)，LDL-C均值在治療期間維持正常水平。2023年7月，ASC42治療PBC的2期臨床試驗(yàn)完成患者入組。
03 結(jié)語(yǔ)
作為一種罕見肝病，PBC治療雖取得一些可喜進(jìn)展，但整體來(lái)看該市場(chǎng)并未飽和，獲批藥物數(shù)量也很有限。
慶幸的是，目前國(guó)內(nèi)外還有多款在研PBC新藥，其中Seladelpar正在美國(guó)接受優(yōu)先審查，預(yù)計(jì)很快就會(huì)和近來(lái)獲批的elafibranor同臺(tái)打擂。
期待PBC治療領(lǐng)域早日有新成員入局，為PBC患者提供更多選擇。
參考資料：
1.《原發(fā)性膽汁性膽管炎治療藥物臨床研發(fā)進(jìn)展》.凡默谷.2023-07-01
2.《APASL名家講堂丨賈繼東教授：原發(fā)性膽汁性膽管炎最新進(jìn)展》.國(guó)際肝病.2023-02-26
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