RNAi正在轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）領域發(fā)起一場降維打擊。

       6月24日，Alnylam披露其RNAi療法Amuvttra（vutrisiran）用于治療ATTR-CM患者的Ⅲ期臨床結果。在所有人群中，vutrisiran在主要終點和所有次要終點上均具有統(tǒng)計學顯著性。
       AInylam公司CEO將之稱為大贏的場景，“HELIOS-B的結果顯示了RNAi作用機制的真正力量，支持我們認為是高度差異化的治療特征，并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護理標準”，其進一步表示。
       數(shù)據(jù)公布后，Alnylam股價大漲36%，而其競爭對手BridgeBio股價則大跌16%。盡管后者的ATTR-CM新藥上市申請已獲得FDA受理。
       Vutrisiran通過臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性，很快，Alnylam還會帶來更多數(shù)據(jù)。8月份，其將在2024年歐洲心臟病學會年會上，公布HELIOS-B研究的全部數(shù)據(jù)。屆時，我們將看到RNAi（vutrisiran）+小分子（tafamidis）是否會有1+1>2的效果。
       當然，相比聯(lián)用數(shù)據(jù)，Alnylam更愿意強調其單藥降低患者死亡風險的潛力。也就是說，不同于市場期待的聯(lián)用，其更希望正面挑戰(zhàn)輝瑞的tafamidis。
       無論如何，這都意味著BridgeBio的處境將更為艱難。不過，這并不會影響B(tài)ridgeBio收回成本。因為，其已經在關鍵時刻，選擇了落袋為安。

       1、“大贏的場景”

       TTR(甲狀腺素轉運蛋白，又稱前白蛋白)是人體中一種重要的功能蛋白。在生理環(huán)境下，TTR是一種穩(wěn)定的蛋白質，但當TTR分解為單體后，會導致淀粉變性病。
       轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）正是由于TTR四聚體不穩(wěn)定導致單體異常折疊，導致聚集成纖維狀形成了淀粉樣沉積。這些淀粉樣纖維在血液循環(huán)中逐漸沉積于人體多個組織器官，尤其是心臟和神經系統(tǒng)，嚴重影響患者的生命質量。
       根據(jù)受影響器官的不同，ATTR在臨床上可分為轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經?。ˋTTR-PN）兩類。
       簡單來說，當那些淀粉樣纖維在心臟內沉積時，ATTR-CM就發(fā)生了。因此，ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種致死性的心肌病，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。
       NIH數(shù)據(jù)顯示，美國每年新確診ATTR-CM患者5000-7000人。另有數(shù)據(jù)顯示，全球有20-30萬人患有ATTR-CM，ATTR-PN全球患者約5萬。
       相比ATTR-PN，ATTR-CM是一個存在重大未滿足需求的疾病領域?；颊邤?shù)量較大且更易導致心力衰竭，然而目前的治療方案有限。
       目前ATTR-CM的標準治療方案是輝瑞的TTR蛋白穩(wěn)定劑Tafamidis，其通過在甲狀腺素結合位點與TTR選擇性地結合，穩(wěn)定化合物并減緩解離成單體，提高TTR結構穩(wěn)定性。由于其獨占ATTR-CM市場，去年全球銷售額超過33億美元。
       基于迫切且廣闊的臨床需求，市場對于在研的其他小分子穩(wěn)定劑及小核酸藥物，寄予厚望。Alnylam公司的RNAi療法Amuvttra（vutrisiran）正是其中之一。

       此前，AInylam的RNAi療法Patisiran用于ATTR-CM新適應癥申請被FDA認為證據(jù)不足而拒絕，AInylam將全部希望寄托于vutrisiran。
       相比小分子穩(wěn)定劑，RNAi藥物直接從病因TTRmRNA入手。Vutrisiran能夠快速敲低TTR，解決ATTR淀粉樣變性的根本原因。也就是說，其通過沉默TTR的表達，抑制TTR蛋白的產生，從而減少周圍神經中淀粉樣沉積物的積累，避免器官和組織損傷。
       這也在臨床中得到驗證。隨著vutrisiran在Ⅲ期HELIOS-B研究中取得積極的頂線結果，AInylam公司CEO稱之為“大贏的場景”。核心在于，在所有人群中，vutrisiran在主要終點和所有次要終點上均具有統(tǒng)計學顯著性。
       具體來說，總體患者和接受單藥治療患者（基線時未接受tafamidis治療的患者）分別實現(xiàn)了全因死亡率和復發(fā)性心血管事件綜合指標28%和33%的降低；vutrisiran也達到了關鍵的次要終點，總體患者的全因死亡率降低了36%，單藥治療的患者降低了35%。

圖片來源：氨基觀察官微

       另外，在6分鐘步行試驗(6MWT)、堪薩斯城心肌病問卷-總體總結評分(KCCQ-OSS)和第30個月時紐約心臟協(xié)會（NYHA）分級等衡量疾病進展的關鍵指標方面，也均顯示出臨床顯著療效。
       “HELIOS-B的結果顯示了RNAi作用機制的真正力量，支持我們認為是高度差異化的治療特征，并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護理標準，”AInylam公司CEO表示。
       基于此，Alnylam計劃在年底前，使用優(yōu)先審評券向FDA遞交補充新藥申請。

       2、被落后的Acoramidis

       事實上，市場最關心的點并非vutrisiran是否可以擊敗安慰劑作為單一療法，而是它能否在輝瑞的tafamidis之上增加益處。
       而組合聯(lián)用數(shù)據(jù)之所以被認為很重要，是因為美國大部分醫(yī)生認為鑒于口服易用性，原始安全性和積累的真實世界數(shù)據(jù)，tafamidis仍有望保持ATTR-CM市場的最大份額，即Tafamidis在治療范式中很難取代。
       盡管醫(yī)生都承認vutrisiran的作用機制比穩(wěn)定劑具有優(yōu)勢，Tafamidis通過穩(wěn)定轉甲狀腺素蛋白起作用，vutrisiran則充當RNA沉默劑以減少致病蛋白的產生，但他們也強調，心臟病學領域已經不再過度解釋生物學原理，而是專注于臨床數(shù)據(jù)。
       由于藥物的作用機制不同，vutrisiran可以與Tafamidis聯(lián)用，但醫(yī)生群體需要看到更具益處的臨床數(shù)據(jù)。
       目前，HELIOS-B在總體患者群體中達到了統(tǒng)計學意義，Tafamidis組合亞組的確切數(shù)字尚未公布。在電話會議上，Alnylam的首席醫(yī)療官PushkalGarg醫(yī)學博士只透露，在聯(lián)合用藥亞組中看到了“累加效應的證據(jù)”。
       而相比聯(lián)合用藥，Alnylam更愿意強調其單藥治療降低患者死亡率的潛力，并且其認為，鑒于兩者都是昂貴的創(chuàng)新藥物，付款人可能很難報銷Tafamidis和vutrisiran的組合。
       無論如何，vutrisiran已經獲得了臨床勝利。數(shù)據(jù)公布后，Alnylam股價大漲35%，市值超過280億美元。
       同一天，其競爭對手BridgeBio股價則大跌16%。
       大跌的原因也不難理解。簡單來說，BridgeBio的新藥acoramidis正在被市場視為一種“落后產能”。盡管FDA已經接受了acoramidis用于治療ATTR-CM的新藥申請，并預計在今年11月29日之前完成審評。
       也就是說，acoramidis大概率將先vutrisiran一步獲批上市。但由于其同樣是一款小分子穩(wěn)定劑，作用機制是通過模擬具有保護作用的TTRT119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構象，防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產生。此前發(fā)布的頂線結果顯示，接受acoramidis的患者組在30個月時總生存率為81%。
       但一些醫(yī)生表示，他們多半會堅持使用輝瑞的tafamidis。而且，有醫(yī)生認為，acoramidis與tafamidis這兩種TTR穩(wěn)定劑過于相似，無法支持相互之間的轉換；與tafamidis每日一次的給藥頻率相比，acoramidis每日兩次給藥是一個缺點，優(yōu)點則在于其費用可能較低。
       如今，vutrisiran通過臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性，隨著更多亞組數(shù)據(jù)的披露，或許會成為大量醫(yī)生一線治療的首選藥物，甚至已有患者選擇從tafamidis轉換為vutrisiran。而acoramidis并沒有頭對頭數(shù)據(jù)證明其更優(yōu)于tafamidis，臨床轉換面臨一定障礙。
       Acoramidis的處境，正在變得微妙起來。

       3、后來者的選擇

       在真實用藥世界，鑒于輝瑞的Tafamidis“根深蒂固”的優(yōu)勢，Alnylam和BridgeBio都面臨著一場艱苦的戰(zhàn)斗。
       它們做出了不一樣的選擇。
       為了加強HELIOS-B試驗，以更好的展示vutrisiran的實力，Alnylam在今年2月份與FDA協(xié)商后，調整了試驗設計。
       在更新后的計劃中，研究人員將評估vutrisiran在最終患者接受治療33個月時與安慰劑相比改善心血管結局的能力。與最初的試驗設計相比，這增加了三個月的治療時間。
       對此，Alnylam首席醫(yī)療官表示，這三個月的觀察構成了短暫但有意義的延長，將使該研究更具統(tǒng)計能力，以顯示vutrisiran的顯著益處。
       除了額外的三個月，Alnylam的新計劃還將分析接受該藥物作為單一療法的患者亞組，同時對整個試驗人群進行評估。
       此前，Alnylam預計年初完成III期臨床。最后一刻的調整，也被視為其承認并積極嘗試降低vutrisiran面臨的數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)。畢竟，在之前的APOLLO-B試驗中，Patisiran對已經服用Tafamidis的患者沒有太大的益處。
       如今，盡管相關亞組數(shù)據(jù)尚未公布，但按照Alnylam將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護理標準的說法，或許意味著，Alnylam賭贏了。
       而面對輝瑞、Alnylam的競爭，BridgeBio除了加速推進acoramidis申報上市，還選擇了加速變現(xiàn)。
       在acoramidis獲批之前，其已經達成了多項授權交易。今年1月份，BridgeBio獲得了12.5億美元的融資，用以支持acoramidis的商業(yè)化。
       融資條款中還包括一項條件：若FDA批準acoramidis，BridgeBio將收到5億美元現(xiàn)金，并向投資者支付該藥物全球凈銷售額5%的版稅，版稅支付上限為投資資本的1.9倍。
       美國之外，acoramidis也正在尋求歐洲上市，EMA也受理了其上市許可申請，最快將于2025年獲批上市?；诖?，BridgeBio與拜耳達成了授權交易，拜耳獲得了acoramidis在歐洲的獨家商業(yè)化權益。
       根據(jù)協(xié)議條款，BridgeBio將獲得3.1億美元的前期和近期里程碑付款，并有資格獲得額外的未披露銷售里程碑付款和分級版稅。
       也就是說，在acoramidis正式上市之前，BridgeBio除了拿到了12.5億美元的融資，還拿到了3.1億美元的授權費，一旦獲批上市，還將進賬5億美元，合計超過20.6億美元。

       一般而言，這種重量級的BD多是在新藥進入關鍵臨床之前，而BridgeBio卻選擇在自家藥物，獲批上市前夕，賣出商業(yè)化權益，落袋為安。
       背后的原因或許在于，BridgeBio對自己的處境有著深刻且清晰的認知。一方面其要面臨RNAi藥物可能帶來的降維打擊，另一方面，還要從tafamidis手中搶奪市場。此前，有海外分析師認為，acoramidis的年銷售額峰值約為20億美元。
       但現(xiàn)在，預期無疑會有所松動。不過，這已經不會影響B(tài)ridgeBio收回成本，甚至賺取“投資收益”。
       作為后來者，面對強敵難以撼動的地位，藥企該如何做？
       無論是Alnylam末期博一把的做法，還是BridgeBio提前鎖定收益的選擇，或許都能給予市場一定啟示。