腫瘤治療常常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺的過程。
乳腺癌的治療是典型的例子。例如，對于激素受體陽性乳腺癌，一開始內(nèi)分泌藥物是主流治療方式，但有些腫瘤細(xì)胞為了生存激活了CDK4/6通路，引發(fā)了耐藥性。于是，針對性的CDK4/6抑制劑應(yīng)運而生，成就了百億美元市場。
但遺憾的是，CDK4/6抑制劑也不能規(guī)避耐藥性問題，可能會激活PI3K-AKT-mTOR通路等問題，導(dǎo)致患者疾病再次進展。這也注定了醫(yī)學(xué)界的“魔法”需要繼續(xù)升級。
在這個循環(huán)的過程中，曾經(jīng)被視為絕癥的乳腺癌患者生存周期得以延長，生活質(zhì)量得到提高。當(dāng)然，相應(yīng)藥物的商業(yè)價值也會逐步釋放。
去年獲批的AKT抑制劑Truqap看起來又是這樣一個例子。在去年11月底獲批后，Truqap今年第三季度銷售額達到1.25億美元，前三季度累計銷售額為2.67億美元。
按照這個趨勢，Truqap全年銷售額有望突破4億美元，相比于曾經(jīng)的明星PI3Kα抑制劑似乎更加亮眼。
誕生大藥的土壤
乳腺癌領(lǐng)域誕生重磅炸彈藥物并不是新鮮事。畢竟，這里具備誕生大藥的肥沃土壤。
最為核心的因素是極為龐大的患者群體。乳腺癌是最常見的癌癥之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2020年，超過200萬患者被診斷為乳腺癌。在美國，2023年預(yù)計將有超過29萬名患者確診。
而其中的重要亞型比例又不低。例如，HR+乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，超過65%的乳腺癌腫瘤被認(rèn)為是HR+/HER2低表達或陰性。因此，催生了旺盛的用藥需求。
HR+乳腺癌細(xì)胞的生長通常由雌激素受體（ER）驅(qū)動，針對ER驅(qū)動疾病的內(nèi)分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療，目前通常與周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑聯(lián)合使用。
2023年，CDK4/6抑制劑的整體銷售額超過100億美元，成為乳腺癌治療中最大的品種。當(dāng)然，這并不是終點，CDK4/6抑制劑患者群體仍會出現(xiàn)耐藥性。因此，治療藥物注定會持續(xù)迭代。
針對CDK4/6抑制劑的耐藥問題，藥企主要從兩個思路著手。第一，是對CDK4/6抑制劑進行升級；第二，是針對耐藥性問題進行專門設(shè)計。
兩個方向都如火如荼地進行。例如，在耐藥性問題方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改變在乳腺癌中經(jīng)常發(fā)生，影響到多達50%的HR陽性晚期乳腺癌患者，這也自然成為藥企的主攻領(lǐng)域。
AKT抑制劑Truqap，正是在這一邏輯下誕生的黑馬。
重要信號通路的關(guān)鍵先生
AKT抑制劑Truqap快速放量的邏輯在于，其是重要信號通路中的關(guān)鍵角色。
AKT所在的信號通路中，共有三個關(guān)鍵角色：PI3K、AKT、mTOR。
PI3K是AKT的上游蛋白，磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），并最終導(dǎo)致AKT的激活。
AKT的激活過程可以被PTEN抑制：PTEN負(fù)向調(diào)控PI3K信號通路，主要通過將PIP3轉(zhuǎn)化為PIP2。不過，PTEN功能的缺失將導(dǎo)致AKT的過度激活，引起腫瘤發(fā)生。
另外，AKT可激活下游的效應(yīng)分子（主要是mTOR蛋白），進而刺激眾多細(xì)胞過程，包括腫瘤細(xì)胞的代謝生長和增殖、免疫逃逸和血管生成。
2012年、2019年mTOR蛋白、PI3K靶點相繼被攻克，加上2023年AKT靶點也順利成藥，這一關(guān)鍵信號通路得以通關(guān)，持續(xù)迭代乳腺癌患者的治療方案。
不過，相比于同一信號通路的前輩，AKT靶點看起來更有優(yōu)勢。
mTOR抑制劑的痛點是有效性不足。根據(jù)其3期臨床數(shù)據(jù)，全人群ORR只有9.5%，響應(yīng)率極低。而Truqap針對AKT信號通路的特定人群，ORR為28.8%，mPFS為7.3個月。
PI3K抑制劑在療效層面并無挑戰(zhàn)。PI3K抑制劑的首個藥物，諾華的Alpelisib，針對PIK3CA突變?nèi)后w，ORR為26.6%，mPFS為11個月。但PI3K抑制劑的痛點是安全性挑戰(zhàn)。Alpelisib3級以上不良事件率達到76%，較安慰劑組提升了1倍，高血糖問題比較突出。
相比之下，AKT抑制劑的安全性更佳。Truqap注冊臨床的3級以上不良事件率為41.7%，主要以腹瀉、皮疹為主。
正是憑借綜合優(yōu)勢，Truqap實現(xiàn)了快速放量。
未來的變與不變
在Ruqap上市之初，市場對其寄予了較高的期望。有海外分析師認(rèn)為，Truqap的峰值銷售額可能達到38億美元。
這一樂觀預(yù)期是否能夠?qū)崿F(xiàn)，還有待驗證。在38%的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了PI3K/AKT/mTOR通路的改變，因此這一預(yù)期建立在更廣泛的適應(yīng)癥覆蓋之上。
然而，AKT抑制劑能夠解鎖多少適應(yīng)癥，還需要更多藥企的探索，這一過程并非一帆風(fēng)順。去年以來，Ruqap在三陰性乳腺癌等適應(yīng)癥領(lǐng)域遭遇了挫折。
但Ruqap的出現(xiàn)，仍然證明了乳腺癌領(lǐng)域治療方式的更迭將誕生更多重磅藥物的事實。Ruqap之后，注定還有更多黑馬藥物誕生。
在乳腺癌領(lǐng)域，無論是HER2陽性還是HR+，甚至是三陰性乳腺癌，臨床需求仍未得到很好的滿足。因此，治療的迭代不會停止。
在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域，以DS8201為代表的ADC藥物，正在引發(fā)一場大變局。
在HR+乳腺癌中，我們看到了CDK4/6抑制劑的迭代、二線治療新靶向藥的開發(fā)、一線聯(lián)用CDK4/6抑制劑，以及更后線ADC藥物的趨勢。
在三陰性乳腺癌中，TROP2靶點的ADC藥物已有產(chǎn)品上市，同時還有多個其他靶點的ADC藥物正在開發(fā)中。
未來，乳腺癌治療領(lǐng)域必將更加波瀾壯闊。
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