近日，德國(guó)默克集團(tuán)宣布，其備受矚目的IAP抑制劑Xevinapant與放化療聯(lián)合治療局部晚期頭頸癌的三期臨床試驗(yàn)慘遭終止。該決定是基于獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)進(jìn)行的期中分析而做出的，此分析認(rèn)為該研究不太可能達(dá)到主要終點(diǎn)，即延長(zhǎng)患者無(wú)事件生存期。這一突如其來(lái)的消息猶如一顆重磅炸彈，讓市場(chǎng)對(duì)默克公司的前景產(chǎn)生了嚴(yán)重質(zhì)疑，股價(jià)應(yīng)聲暴跌8%！

       除此以外，考慮到數(shù)據(jù)的完整性，默克還決定停止xevinapant聯(lián)合放療對(duì)比安慰劑聯(lián)合放療用于接受過(guò)手術(shù)切除的局部晚期頭頸癌患者的III期X-Ray Vision研究。

       Xevinapant是一款first-in-class高效口服小分子細(xì)胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）的抑制劑。2021年3月，德國(guó)默克宣布與Debiopharm公司達(dá)成一項(xiàng)全球性許可協(xié)議，以約9億歐元獲得該藥在全球范圍內(nèi)的開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)益。

       彼時(shí)，Xevinapant被寄予厚望。在II期臨床研究中，xevinapant加放化療的患者五年生存率幾乎是安慰劑的兩倍（53% vs 28%）。2020年2月，它成為了首個(gè)獲得FDA突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation）的IAP抑制劑。結(jié)合目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，用于先前未治療的局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（LA SCCHN）。

Xevinapant及其II期臨床研究結(jié)果簡(jiǎn)介

圖片來(lái)源：參考來(lái)源1

       IAP蛋白高度表達(dá)且與多種癌癥相聯(lián)，包括肺癌、頭頸癌、乳腺癌、胃腸癌，以及黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤等，并且和預(yù)后密切相關(guān)。因此，IAPs是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向。不過(guò)，目前并沒(méi)有IAP類(lèi)藥物獲批上市，Xevinapant是目前全球研發(fā)進(jìn)展最快的IAP抑制劑產(chǎn)品之一，其通過(guò)抑制IAP，不但促進(jìn)癌細(xì)胞的死亡，還可以增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

       作為行業(yè)的領(lǐng)頭羊，本次研究的終止對(duì)于默克來(lái)說(shuō)，是一個(gè)很大的打擊，直到2024年5月，默克的高管還在向分析師們保證，Xevinapant的三期試驗(yàn)“不太可能（unlikely）”失敗。

       除了本次終止的兩項(xiàng)III期研究外，目前默克產(chǎn)品管線中已經(jīng)沒(méi)有列出針對(duì)Xevinapant開(kāi)展的其他試驗(yàn)。

默克腫瘤產(chǎn)品管線

圖片來(lái)源：默克公司官網(wǎng)

頻繁出手掃貨腫瘤創(chuàng)新藥

       去年以來(lái)，默克相繼與國(guó)內(nèi)和譽(yù)醫(yī)藥和恒瑞醫(yī)藥達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，分別引進(jìn)一款CSF-1R抑制劑（Pimicotinib）和一款高選擇性PARP1抑制劑（HRS-1167/M9466）。

       Pimicotinib 由和譽(yù)醫(yī)藥自主研發(fā)，是一款全新的口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑，當(dāng)前已在中國(guó)、美國(guó)、加拿大和歐洲同步開(kāi)展全球多中心三期臨床試驗(yàn)，該研究是腱鞘巨細(xì)胞瘤疾病領(lǐng)域首個(gè)在中國(guó)、美國(guó)、加拿大和歐洲同步開(kāi)展的全球III期研究。 

       在去年11月的CTOS年會(huì)上，和譽(yù)醫(yī)藥還更新了Pimicotinib治療TGCT患者的臨床Ib期試驗(yàn)一年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，ORR達(dá)到87.5%，展現(xiàn)出了藥物的抗腫瘤活性和良好的安全性。

       此外，NMPA已批準(zhǔn)Pimicotinib用于慢性移植物抗宿主病、晚期胰腺癌的臨床試驗(yàn)，和譽(yù)醫(yī)藥也仍在探索該藥物在多種實(shí)體瘤中的臨床潛力。

       HRS-1167（M9466）是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款選擇性、高活性、可口服的 PARP1 小分子抑制劑，屬于第二代 PARP 抑制劑。與第一代PARP抑制劑相比，HRS-1167對(duì)PARP1的選擇性更高、親和力更強(qiáng)，且可誘導(dǎo)DNA捕獲。

       M9466用于晚期實(shí)體腫瘤的Ⅰ期研究入選了ASCO 2024年會(huì)的壁報(bào)展示環(huán)節(jié)，研究顯示：M9466在伴HRR突變的晚期實(shí)體腫瘤患者中顯示出了突出的抗腫瘤療效，對(duì)晚期卵巢癌患者的緩解效果更佳。

       再往前追溯，默克還曾于2022年9月斥資6500萬(wàn)美元首付款囊獲Nerviano旗下PARP1抑制劑NMS-293的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。兩筆交易傳達(dá)出的信號(hào)已十分明顯，默克對(duì)于PARP1抑制劑是堅(jiān)定看好而且勢(shì)在必得。

       此外，今年年初默克還引進(jìn)了Inspirna開(kāi)發(fā)的一款first in class的結(jié)直腸癌藥物ompenaclid的專(zhuān)利權(quán)。ompenaclid是肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)通道SLC6A8的一流口服抑制劑，目前正在開(kāi)發(fā)用于RAS突變（RASm）二線（2L）晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）和SLC6a8靶向后續(xù)化合物。去年10月在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上報(bào)告的Ib/II期數(shù)據(jù)表明，Ompenaclid與標(biāo)準(zhǔn)二線療法（FOLFIRI化療和貝伐珠單抗）結(jié)合有可能改善療效，同時(shí)不會(huì)增加其毒性負(fù)擔(dān)。該藥物總緩解率可達(dá)37%（41名接受治療的患者中有11名病情得到了緩解），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.2個(gè)月，中位總生存期（OS)為19.1個(gè)月。

深耕“合成致死”領(lǐng)域

       ATR，即共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變（ATM）基因和Rad3相關(guān)激酶，激活后可通過(guò)多種信號(hào)調(diào)控細(xì)胞生物過(guò)程, 包括細(xì)胞周期阻滯、抑制復(fù)制起點(diǎn)、促進(jìn)脫氧核苷酸合成、啟動(dòng)復(fù)制叉以及修復(fù)DNA雙鏈斷裂。

       研究發(fā)現(xiàn)，ATM和ATR 激酶在癌細(xì)胞中被激活或上調(diào)，同時(shí)ATR是ATM突變的合成致死靶點(diǎn)，ATM缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)于ATR抑制劑更加敏感。二者間的選擇性抑制為腫瘤治療提供了新的思路，也為腫瘤研究提供了新的工具。

       除了PARP1抑制劑，默克在“合成致死”領(lǐng)域還分別布局了一款A(yù)TR抑制劑(M1774)和ATM抑制劑(M4076)，其中M1774進(jìn)展較快已經(jīng)進(jìn)入II期臨床，M4076尚處于I期臨床。

       Tuvusertib(M1774)是默克開(kāi)發(fā)的一款潛在的best-in-class ATR抑制劑。2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上發(fā)布的DDRiver 301 Part B數(shù)據(jù)表明，預(yù)測(cè)有效劑量的tuvusertib與PARP抑制劑尼拉帕利聯(lián)合治療具有能力，并且在PARP預(yù)處理過(guò)的卵巢癌中具有令人鼓舞的活性。這些發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充了4月份在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上首次提出的tuvusertib和lartesertib聯(lián)合療法的數(shù)據(jù)。默克正在三個(gè)II期研究中探索tuvusertib:

       1.正在進(jìn)行的Ib/II期DDRiver NSCLC 322研究(NCT05882734)聯(lián)合cemiplimab治療具有生物標(biāo)志物分層的耐藥晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)；

       2.最近開(kāi)展的2期DDRiver EOC 302研究(NCT06433219)將tuvusertib聯(lián)合lartesertib或尼拉帕利用于生物標(biāo)志物選擇的parp耐藥卵巢癌;

       3.近期開(kāi)展的JAVELIN DDRiver膀胱II期研究(NCT06424717)聯(lián)合BAVENCIO®(avelumab)治療ci耐藥晚期尿路上皮癌。

ADC：新興靶點(diǎn)打頭陣

       默克的ADC管線以靶向CEACAM5 M9140為首，CEACAM5作為一種細(xì)胞表面蛋白，在健康的成年人組織中表達(dá)較少，但在多種腺癌中卻高度表達(dá)，特別是在結(jié)直腸癌中，高達(dá)90%的病例都有CEACAM5的表達(dá)。該藥物的治療窗寬，并且在血液循環(huán)中也穩(wěn)定，該藥與DDR抑制劑合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。M9140中的細(xì)胞毒性有效負(fù)載是拓?fù)洚悩?gòu)酶1 (TOP1) 抑制劑，可防止DNA修復(fù)。目前，M9140處于結(jié)直腸癌的Ⅰ期臨床研究階段。

       在今年的ASCO大會(huì)上，M9140的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果備受矚目。該試驗(yàn)納入了來(lái)自美國(guó)、歐盟和日本的40名晚期結(jié)直腸癌患者，他們?cè)诮邮軜?biāo)準(zhǔn)治療后病情仍有所進(jìn)展。在接受7個(gè)不同劑量的M9140治療后，10%的患者出現(xiàn)了明確的治療反應(yīng)，而42.5%的患者病情保持穩(wěn)定，其中6名患者的病情穩(wěn)定期超過(guò)了100天。此外，15%的患者病情出現(xiàn)進(jìn)展。初步數(shù)據(jù)顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.7個(gè)月。截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，仍有15名患者（占比37.5%）正在接受M9140的治療。

       參考來(lái)源:

       1.Bourhis, J., Burtness, B., Licitra, L. F., Nutting, C., Schoenfeld, J. D., Omar, M., … Cohen, E. E. (2022). Xevinapant or placebo plus chemoradiotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: TrilynX phase III study design. Future Oncology, 18(14), 1669–

       2.James Waldron. Merck KGaA drops xevinapant with phase 3 head and neck cancer trial on course for failure. FierceBiotech. Jun 25, 2024.

       3.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4.

       4.默克公司官網(wǎng)