慢性疼痛新藥苯磺酸米洛巴林酶催化工藝進展（一）

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來源：尚科生物

2024-07-17

苯磺酸米洛巴林（Mirogabalin）是一種GABA類似物，可作用于電壓敏感性鈣離子通道復合體（廣泛存在于身體各處介導疼痛傳遞和處理的神經系統(tǒng)中）的α2-δ1亞基，從而起到治療慢性神經性疼痛的作用。

該藥物由日本第一三共株式會社研發(fā)，于2019年1月8日在日本獲批上市，商品名為Tarlige。主要用于治療全身性神經病理性疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹后遺神經痛等。根據相關數據顯示，米洛巴林2021年全球銷售達2.68億美金，未來將進一步增長，預測峰值銷售將超過5億美金，其化學結構式如下：

米洛巴林化學結構式

圖片來源：尚科生物官微

米洛巴林原料藥從結構式上可以看出，該藥物分子具有三個手性中心，多個手性中心的構建是制備該化合物重點與難點。而且關鍵中間體（1R,5S）-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（化合物I，如下圖）的絕對構型的制備對于原料藥工藝放大生產是一大挑戰(zhàn)。

中間體（1R,5S）-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮

圖片來源：尚科生物官微

第一三共株式會社在專利CN101878193中公開了米洛巴林的制備方法，工藝路線（Scheme1）如下：

米洛巴林的制備方法Scheme1

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該工藝路線以3-氧代己酸乙酯為起始原料，先跟烯丙基溴反應得到4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸乙酯，經還原、水解反應得到4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸。緊接著4-乙基-3-羥基庚-6-烯酸溶解于醋酸酐中，加入醋酸鉀，加熱回流關環(huán)得到外消旋3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。該外消旋體通過Horner-Wadsworth-Emmons反應引入酯基側鏈，再經過邁克爾加成反應得到硝基化合物，隨后通過ChiralSFC拆分得到關鍵的單一手性化合物。最后通過還原、Boc保護、鹽酸水解等反應得到最終產物米洛巴林。

這是米洛巴林原料藥早期合成工藝路線，考慮到ChiralSFC拆分成本高，而且目標產物收率低，后處理操作繁瑣，不利于商業(yè)化生產。

2013年，第一三共株式會社在專利CN104245951中嘗試在較早的步驟中進行光學拆分構建手性中間體。以外消旋3-乙基二環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮為底物，在還原酶、輔酶NAD等的作用下轉化為非目標構型醇和目標中間體(1R,5S)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（Scheme2）。

Scheme2

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但是該酶催化轉化底物濃度僅60g/L，無法滿足產業(yè)化生產的要求，嚴重限制了米洛巴林的產業(yè)化應用。雖然目前有關酶法制備米羅巴林中間體I的研究很多，但是該反應催化底物濃度不高，因此，亟需尋找一種新的催化高濃度底物的酮還原酶。

針對現有技術的不足，尚科生物醫(yī)藥（上海）有限公司對該酶催化工藝進行持續(xù)優(yōu)化，結合尚科生物龐大的酮還原酶庫，我們對酮還原酶進行了多輪迭代進化，找到的KREDX酶很好的解決了米洛巴林產業(yè)化的短板，從而提供了一種操作簡單易于產業(yè)化的米洛巴林中間體I的制備方法。

米洛巴林中間體I的制備方法

圖片來源：尚科生物官微

我們首先以外消旋3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（KSM1）為起始物料，在酮還原酶（KREDX）催化作用下，選擇性還原(1S,5R)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮為化合物II，保留米洛巴林中間體I，即目標化合物(1R,5S)-3-乙基雙環(huán)[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。該酮還原酶轉化底物濃度可高達200g/L，轉化率>98%，手性純度>98%，后處理操作簡單，適合工業(yè)化生產。

參考文獻：

CN101878193

CN102356061

CN104245951

CN202310331729.6

展會預告

08月15-16日，

第六屆CMC-China博覽會

（地址：蘇州國際博覽中心）

尚科生物展位號：E-C02

我們不見不散。

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尚科生物醫(yī)藥（上海）有限公司成立于2007年底，現已成為集生物催化和合成生物學技術研發(fā)、醫(yī)藥中間體和原料藥生產、藥品制劑生產三位一體的產業(yè)鏈閉環(huán)企業(yè)。尚科生物憑借四大技術平臺，開發(fā)了超60個酶系的酶庫及輔酶系列產品（包括NMN、NAD、NADP、NADH、NADPH、FMN、FAD、PAPS等）。尚科生物的主營業(yè)務包括：生物酶的開發(fā)與應用，醫(yī)藥中間體、原料藥和功能化學品、藥品制劑的開發(fā)與生產和銷售；生物酶、醫(yī)藥中間體、原料藥、藥品制劑的CRO/CDMO服務。

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