諾華小分子誘導(dǎo)劑對(duì)鐮狀細(xì)胞病的療效

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作者：wan 來源：CPHI制藥在線

2024-07-18

一篇發(fā)表于《Science》雜志的研究，它成功研發(fā)了dWIZ1與dWIZ2兩種小分子化合物，它們巧妙地引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子WIZ與CRBN結(jié)合，構(gòu)建出三元復(fù)合物，從而加速WIZ的降解過程，有效提升胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)量，為鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的治療開辟了新途徑。該研究不僅確立了WIZ降解作為SCD治療的一種全球可及性新策略，還展現(xiàn)了其廣闊的應(yīng)用前景。

前言

鐮狀細(xì)胞病是一種遺傳性血液疾病，主要由基因突變引起，導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)形成異常的血紅蛋白S，使紅細(xì)胞變形為鐮刀狀，易于破裂。此病常見于非洲和美洲的黑人群體，特征表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、疼痛危象、反復(fù)感染及器官損害。患者常經(jīng)歷嚴(yán)重的貧血、黃疸、疲勞及關(guān)節(jié)、胸腹等部位疼痛。目前，治療以緩解貧血、控制并發(fā)癥為主，包括輸血、疼痛管理、預(yù)防感染等措施。通過基因編輯的技術(shù)也能誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）的產(chǎn)生，能夠有效治療鐮狀細(xì)胞病，但治療成本昂貴，仍有一定的限制。

諾華最新研究

2024年7月4日，科學(xué)界迎來了一項(xiàng)突破性進(jìn)展，諾華制藥的研究團(tuán)隊(duì)在權(quán)威期刊《Science》上發(fā)布了他們的最新研究成果，題為“通過分子膠降解WIZ轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的策略”。該研究中，創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了小分子化合物dWIZ1與dWIZ2，這兩種藥物作為WIZ轉(zhuǎn)錄因子的分子膠降解劑，展現(xiàn)出治療鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的巨大潛力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在人源化小鼠模型及食蟹猴體內(nèi)，這些藥物通過有效降解WIZ，成功提升了HbF的表達(dá)水平，且動(dòng)物模型表現(xiàn)出良好的耐受性。這一發(fā)現(xiàn)不僅拓寬了藥物研發(fā)的視野，更為鐮狀細(xì)胞病患者帶來了前所未有的治療曙光，預(yù)示著一條新穎而有效的治療路徑正逐步鋪展。

通過分子膠降解WIZ轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的策略

圖來自參考文獻(xiàn)2

鐮狀細(xì)胞病治療方法

鐮狀細(xì)胞病（SCD），這一全球性健康挑戰(zhàn)，尤為嚴(yán)重地影響著資源匱乏地區(qū)的數(shù)百萬(wàn)人群。其根源在于β-珠蛋白基因的突變，導(dǎo)致成人血紅蛋白（HbA）功能異常。相比之下，胎兒血紅蛋白（HbF）因其由γ-珠蛋白與α-珠蛋白組成，能在一定程度上彌補(bǔ)這一缺陷。然而，出生后BCL11A轉(zhuǎn)錄因子的作用使γ-珠蛋白表達(dá)下調(diào)，限制了HbF的生成。諾華公司，作為制藥領(lǐng)域的巨頭，長(zhǎng)期致力于SCD治療方案的探索。在篩選了數(shù)百萬(wàn)種化合物后，該公司不僅深入研究了CRISPR基因編輯技術(shù)，如與Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作的Casgevy療法，該療法通過編輯BCL11A基因成功上調(diào)HbF，展現(xiàn)了顯著療效。然而，其高昂的成本與復(fù)雜的操作限制了其在廣泛患者群體中的應(yīng)用，尤其是在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，諾華研究團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)而聚焦于小分子藥物的研發(fā)，旨在通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子途徑，安全、有效地誘導(dǎo)HbF產(chǎn)生。這一策略旨在填補(bǔ)當(dāng)前治療方案的空白，為更多SCD患者，特別是那些生活在醫(yī)療資源有限地區(qū)的患者，提供可負(fù)擔(dān)且有效的治療選擇。研究團(tuán)隊(duì)的努力已初見成效，他們開發(fā)的dWIZ1和dWIZ2等小分子藥物，作為WIZ轉(zhuǎn)錄因子的分子膠降解物，在人源化動(dòng)物模型中表現(xiàn)出良好的耐受性和HbF誘導(dǎo)效果，為SCD治療開辟了新的希望之路。

在此次前沿研究中，科研團(tuán)隊(duì)深入探索了一個(gè)包含2814個(gè)CRBN相關(guān)小分子化合物的庫(kù)，旨在發(fā)掘能夠誘導(dǎo)胎兒血紅蛋白（HbF）產(chǎn)生的潛力藥物。通過精細(xì)設(shè)計(jì)的紅細(xì)胞內(nèi)HbF上調(diào)檢測(cè)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)篩選出了數(shù)十種潛力候選物。其中，一種名為化合物C的分子因其卓越的吸收、分布、代謝與排泄（ADME）性能脫穎而出，成為后續(xù)研究的焦點(diǎn)。尤為引人矚目的是，研究還意外揭示了轉(zhuǎn)錄因子WIZ與β-珠蛋白基因簇位點(diǎn)的直接結(jié)合現(xiàn)象，這一發(fā)現(xiàn)前所未有，首次將WIZ的功能拓展至這一領(lǐng)域，并表明珠蛋白位點(diǎn)對(duì)WIZ的功能缺失異常敏感。更為巧合的是，這一發(fā)現(xiàn)與BCL11A的結(jié)合位點(diǎn)不謀而合，BCL11A正是先前Casgevy療法成功干預(yù)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了HbF誘導(dǎo)策略中這些轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控位點(diǎn)的關(guān)鍵性和復(fù)雜性。

結(jié)語(yǔ)

總體而言，發(fā)表于《Science》雜志的這項(xiàng)研究成功研發(fā)了dWIZ1與dWIZ2兩種小分子化合物，它們巧妙地引導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子WIZ與CRBN結(jié)合，構(gòu)建出三元復(fù)合物，從而加速WIZ的降解過程，有效提升胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)量，為鐮狀細(xì)胞病（SCD）的治療開辟了新途徑。該研究不僅確立了WIZ降解作為SCD治療的一種全球可及性新策略，還展現(xiàn)了其廣闊的應(yīng)用前景。

然而，研究團(tuán)隊(duì)也坦誠(chéng)地指出了當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)，特別是關(guān)于特異性的問題。鑒于WIZ作為轉(zhuǎn)錄因子在基因組上的廣泛結(jié)合特性，其中β-珠蛋白基因簇僅是眾多靶點(diǎn)之一，因此，非特異性地降解WIZ可能會(huì)引發(fā)紅細(xì)胞內(nèi)成百上千基因表達(dá)模式的復(fù)雜變化。為此，團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)了對(duì)系統(tǒng)性WIZ降解安全性進(jìn)行全面評(píng)估的重要性，并期待未來能在人體臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性。

參考文獻(xiàn)

1.公司官網(wǎng)

2.Scinece論文

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