2024年10月14日，中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布消息，由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的德曲妥珠單抗（Enhertu，商品名：優(yōu)赫得）的肺癌新適應(yīng)癥獲得上市批準(zhǔn)。這一新藥是一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），針對(duì)的是存在HER2激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性成人非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
德曲妥珠單抗作用機(jī)制
德曲妥珠單抗是一種創(chuàng)新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其設(shè)計(jì)目的是將拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑直接輸送到表達(dá)HER2的癌細(xì)胞中。這種藥物的作用機(jī)制包括以下幾個(gè)步驟：首先，藥物的抗體部分能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合到癌細(xì)胞表面的HER2受體；接著，這種結(jié)合促使德曲妥珠單抗被癌細(xì)胞內(nèi)吞；隨后，在細(xì)胞內(nèi)釋放其攜帶的化療藥物；最終，這些釋放的化療藥物不僅能夠殺死目標(biāo)癌細(xì)胞，還可能對(duì)周圍的癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。
德曲妥珠單抗的這一作用機(jī)制，使得其能夠更精準(zhǔn)地打擊癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。此外，由于其攜帶的化療藥物是拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑，這種藥物具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性，能夠更有效地殺死癌細(xì)胞。因此，德曲妥珠單抗在治療HER2陽性或HER2突變的癌癥患者中，展現(xiàn)出了顯著的臨床療效。
目前，全球范圍內(nèi)已有多個(gè)ADC藥物在研發(fā)中，并逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這些ADC藥物大多采用類似的作用機(jī)制，即通過特異性抗體識(shí)別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的受體，然后將高毒性的化療藥物輸送到癌細(xì)胞內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊。例如，戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）是全球首 款獲批上市的靶向TROP-2的ADC藥物，其在治療鉑類耐藥的小細(xì)胞肺癌患者中，也展現(xiàn)出了良好的臨床療效。此外，還有多款針對(duì)其他靶點(diǎn)的ADC藥物正在研發(fā)中，如針對(duì)B7H3、CEA等靶點(diǎn)的ADC藥物，這些藥物的研發(fā)將進(jìn)一步豐富癌癥治療的選擇。
在中國，ADC藥物的研發(fā)也取得了顯著進(jìn)展。例如，啟德醫(yī)藥自主研發(fā)的GQ1005是一款靶向HER2的ADC藥物，其采用酶促定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)和穩(wěn)定連接子技術(shù)，將有效載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和靶向分子抗HER2單抗共價(jià)連接而成。臨床前研究表明，GQ1005表現(xiàn)出與德曲妥珠單抗相似的抗腫瘤功效，且具有更好的穩(wěn)定性和更低的毒性。目前，GQ1005正在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)，期待未來能夠?yàn)榘┌Y患者提供更多的治療選擇。
德曲妥珠單抗在乳腺癌和胃癌的應(yīng)用
德曲妥珠單抗不僅在肺癌治療中展現(xiàn)出巨大潛力，在乳腺癌和胃癌等領(lǐng)域也有著廣泛的應(yīng)用。
在乳腺癌治療中，HER2 陽性的乳腺癌患者可以加做基因擴(kuò)增檢查，如果 HER2 是 +++ 或者 FISH 陽性的患者可以針對(duì) HER2 受體應(yīng)用這種靶向藥。曲妥珠單抗開創(chuàng)了先河，作為首 個(gè)針對(duì)HER2靶點(diǎn)的靶向治療藥物，同時(shí)也是首 個(gè)應(yīng)用于實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的人源化單克隆抗體。而德曲妥珠單抗作為新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在 HER2 陽性乳腺癌的治療中也取得了顯著成效。例如，在既往接受過一種或一種以上抗 HER2 藥物治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性成人乳腺癌患者中，德曲妥珠單抗顯示出了較高的客觀應(yīng)答率和較長的緩解持續(xù)時(shí)間。
在胃癌治療中，也有不少靶向藥物可用于治療，其中就包括曲妥珠單抗和一些新型的抗體偶聯(lián)藥物。研究表明，HER2 在胃癌中的表達(dá)為 6 - 35%，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可成為 HER2 陽性胃腺癌患者的新型治療標(biāo)準(zhǔn)。
德曲妥珠單抗優(yōu)勢
1、強(qiáng)烈且持久的腫瘤緩解
多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗在肺癌患者中表現(xiàn)出強(qiáng)烈且持久的腫瘤緩解效果。例如，在 DESTINY-Lung02 II 期試驗(yàn)中，經(jīng)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估，5.4mg/kg 組和 6.4mg/kg 組的客觀緩解率（ORR）分別為 49.0% 和 56.0%。超過 90% 的經(jīng)治 HER2 陽性非小細(xì)胞肺癌患者實(shí)現(xiàn)了疾病控制，證實(shí)了德曲妥珠單抗可作為該患者群體一個(gè)潛在的重要治療選擇。在 2024 年 AACR 年會(huì)期間公布的德曲妥珠單抗治療中國 HER2 突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的 II 期 DESTINY-Lung05 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，根據(jù)ICR的評(píng)估結(jié)果，客觀緩解率（ORR）高達(dá)58.3%，同時(shí)疾病控制率（DCR）也表現(xiàn)出色，達(dá)到了91.7%。在無進(jìn)展生存期（PFS）方面，ICR的評(píng)估尚未得出最終結(jié)論，但12個(gè)月的PFS率已穩(wěn)定在55.1%。此外，研究者的評(píng)估同樣顯示，ORR為58.3%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）為 9 個(gè)月，DCR 為 93.1%；中位 PFS 為 10.8 個(gè)月，12 個(gè)月的 PFS 率為 39.7%。這些數(shù)據(jù)充分表明，德曲妥珠單抗在肺癌治療中具有顯著的臨床獲益，能夠?yàn)榛颊邘韽?qiáng)烈且持久的腫瘤緩解。
2、良好的安全性
雖然德曲妥珠單抗在使用過程中可能會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但總體來說其安全性是可管理的。在該研究中，71 例患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（AE），其中≥3 級(jí)的占 51.4%。最常見的≥3 級(jí) AE 包括：中性粒細(xì)胞減少癥（26.4%）、血小板減少癥（18.1%）和白細(xì)胞減少癥（11.1%）。2 例（2.8%）患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致停藥。17 例（23.6%）患者有嚴(yán)重不良反應(yīng)，未觀察到 5 級(jí) AE。此外，在 DESTINY-Lung02 研究中，兩種劑量的安全性與德曲妥珠單抗的總體安全性一致，5.4mg/kg 劑量在該患者群體中顯示出良好的安全性。藥物相關(guān)性間質(zhì)性肺病 / 肺炎大多為 1 - 2 級(jí)，5.4mg/kg 方案相較于 6.4mg/kg 方案具有更佳的安全性和耐受性。FDA 在其說明書中加入了黑框警告，提示德曲妥珠單抗的間質(zhì)性肺病風(fēng)險(xiǎn)和生殖毒性，但只要在使用德曲妥珠單抗時(shí)監(jiān)控并及時(shí)調(diào)查體征和癥狀，包括咳嗽、呼吸困難、發(fā)燒和其他新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀，就能夠有效地管理藥物的不良反應(yīng)，確?；颊叩陌踩?/p>
結(jié)語
德曲妥珠單抗作為一款創(chuàng)新的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在治療HER2陽性或HER2突變癌癥患者中展現(xiàn)出了顯著的療效和安全性。德曲妥珠單抗的臨床數(shù)據(jù)充分證明了其在治療HER2陽性或HER2突變癌癥患者中的卓越療效。無論是在治療NSCLC、乳腺癌還是胃癌患者中，德曲妥珠單抗都表現(xiàn)出了顯著的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR），為患者提供了新的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
1. 中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)公告
2. 阿斯利康和第一三共關(guān)于Enhertu（德曲妥珠單抗）的聯(lián)合公告
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