近日，clinicaltrials網(wǎng)站顯示，Bionomics啟動了BNC210治療社交恐懼癥（簡稱社恐）的III期研究（AFFIRM-1）。

       該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（n=332），旨在評估BNC210（225mg）對比安慰劑急性治療社恐成人患者的療效和安全性。研究的主要終點為主觀焦慮量表（SUDS）評分。

       BNC210是Bionomics開發(fā)的一款靶向α7**乙酰膽堿受體（α7 nAChR）的負向變構調節(jié)劑，正在被開發(fā)用于治療社恐和創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）。2021年12月，BNC210獲FDA授予快速通道資格，用于治療PTSD、其他創(chuàng)傷和壓力源相關疾病、急性治療社恐和其他焦慮相關疾病。

       與臨床目前使用的安定和其他苯二氮卓類藥物以及氟西汀和其他擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)相比，BNC210的優(yōu)勢包括：快速起效、不會出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜、無戒斷癥狀、不會損傷記憶、無藥物相互作用。BNC210這一新型口服片劑可迅速吸收并在大約1小時內達到最大血藥濃度。

       BNC210作用機制

       圖片來源：Bionomics公司官網(wǎng)

       2023年3月，BNC210（225mg或675mg）治療社恐的II期PREVAIL研究順利完成。數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑組，BNC210組患者的SUDS評分未顯著改善（評分差異為5.69分，P=0.165），但結果具有臨床意義且顯示出了BNC210有益于改善社恐患者焦慮癥狀的趨勢。對入組患者進行年齡分層并重新分析后，Bionomics發(fā)現(xiàn)BNC210在改善年輕（≤30歲）社恐患者人群的焦慮癥狀上的有益趨勢更明顯（評分差異為10.57分，P=0.069）。

       社交焦慮障礙（SAD）

       “社恐”這一詞匯，在被廣泛的傳播、詮釋和使用的同時，已然成為一個網(wǎng)絡熱詞。作為“社交恐懼癥患者”的簡稱，它最初來源于一種疾病名稱——社交焦慮障礙（Social anxiety disorder），也被稱為社交恐懼癥，是一種焦慮癥，其特征是在一個或多個社會情境中有大量的恐懼，在日常生活的至少某些部分造成相當大的痛苦和能力受損?？赡馨欢ǖ纳眢w癥狀通常包括臉紅、出汗過多、 顫抖、心悸和惡心，口吃和語速快可能同時存在，嚴重時可以構成驚恐發(fā)作。

       在醫(yī)學上，日常生活中的害羞和社交恐懼癥的不同之處在于：前者在每個人身上都有，但一定時間后會逐漸消失；而后者則是需要治療的病癥。和害羞不同，社交恐懼癥是一種對難堪和出丑的極其強烈的或令人身心疲憊的恐懼感。

       SAD 發(fā)病機制復雜，目前研究認為，疾病的發(fā)生發(fā)展涉及生物和環(huán)境等多因素相互作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在 SAD 患者邊緣系統(tǒng)中，參與形成情緒反應（尤其是恐懼反應）的杏仁核過度活躍。而其中與焦慮相關的神經遞質如 5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺和氨基丁酸（GABA）也存在異常。

       SAD 的病因分析

       圖片來源：丁香園

       目前，對 SAD 的一線療法包括廣泛應用于焦慮癥治療的認知行為療法（CBT）和藥物治療。藥物通常包括選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）、和苯二氮卓類（GABA-A 受體激動劑）藥物。

       不過，SSRIs 和 SNRIs 起效緩慢，需連續(xù)服用數(shù)周，且治療效果有限，而苯二氮卓類藥物目前還是一種未經 FDA 批準的超說明書用藥。截至目前，還沒有針對 SAD 的急性治療藥物獲批上市。

       全球僅三款在研，PH94B臨床3期結果積極

       Fasedinol(PH94B)是一款GABAA受體調節(jié)劑，其以微克劑量通過鼻腔噴霧給藥，無味、起效快（15min內）且使用便利。根據(jù)Vistagen公司的官方介紹，區(qū)別于當前所有的抗焦慮藥物，PH94B的獨特性在于激活外周鼻化學感應神經元，觸發(fā)大腦中抑制恐懼和焦慮的神經回路，而不是直接激活GABA-A受體或者直接作用于大腦的中樞神經系統(tǒng)，因此不需要全身攝取，安全性相對更高。2019年12月，美國FDA授予PH94B快速通道資格，用于按需治療社交焦慮癥。藹睦醫(yī)療擁有該產品在中國、韓國和東南亞地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益。2022年1月，PH94B獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）臨床試驗默示許可，擬開發(fā)用于成人社交焦慮障礙的焦慮癥狀，這也是社恐鼻噴劑首次在國內獲批臨床。

       PH94B的作用機制

       圖片來源：Vistagen官網(wǎng)

       去年8月，PH94B鼻噴劑在治療社交焦慮癥（SAD）成人患者的臨床3期PALISADE-2試驗中達到主要終點。與安慰劑相比，fasedienol組患者主觀痛苦單位量表（SUDS）評分顯著快速下降。Vistagen在新聞稿中表示，這是美國15年來首個社交焦慮障礙在研療法在3期試驗中獲得積極結果。

       Vistagen公布的是名為PALISADE-2的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照3期研究，共納入141例成人患者，旨在評估PH94B治療社交恐懼癥的有效性和安全性。結果顯示，試驗達到主要療效終點，與安慰劑相比，PH94B組患者的平均SUDS評分對比安慰劑組顯著下降（-13.8分 vs. -8.0分）；此外PH94B組患者的應答率也顯著高于安慰劑組（40.6% vs. 18.6%），應答率通過臨床整體印象-改善（CGI-I）量表評估，定義為焦慮程度大大降低或焦慮程度低得多的患者比例。安全性方面，試驗中PH94B鼻噴劑耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)重度或嚴重不良事件。

       今年4月，Vistagen宣布啟動PALISADE-3臨床3期試驗，該試驗評估其在研fasedienol（PH94B）鼻噴劑用于急性治療社交焦慮癥（SAD）成人患者的療效與安全性。Vistagen計劃在2024年下半年啟動另一項相同的3期臨床試驗PALISADE-4，以推動fasedienol成為首個SAD療法。

       除Fasedinol(PH94B)和BNC210處于臨床3期外，目前全球還有兩款用于治療社交焦慮的大麻二酚類藥物處于臨床階段。

       近日，北美處方藥服務提供商EmpowerPharm^®公布大麻二酚（CBD）藥物治療社交焦慮障礙的2期臨床試驗結果。該試驗評估了大麻二酚藥物的劑量，療效，安全性和耐受性，結果表明，對于患有中度至重度SAD的一部分患者有效。這些結果將指導進一步的臨床研究和3期臨床的設計。

       EmpowerPharm^®基于自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS）技術的正在申請專利的藥物制劑開發(fā)此產品。這是一種處方大麻二酚藥丸，有望成為世界上第一種被批準用于治療社交焦慮癥的CBD處方藥。

       另一款RLS103是一種干粉吸入式大麻二酚（CBD），是一種用于急性治療社交焦慮癥的第一類藥物/設備組合產品，使用吸入制劑技術與呼吸動力裝置相結合。RLS103有可能在三分鐘或更短的時間內為患有社交焦慮癥的患者提供即時緩解。

       2022年3月30日，開發(fā)創(chuàng)新療法以解決中樞神經系統(tǒng)疾病的制藥公司Receptor Life Sciences宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）接受了RLS103的新藥研究（IND）申請。目前RLS103（吸入、干性） Powder CBD）在患有社交焦慮癥 （SAD） 的成年患者中的急性焦慮癥的 1b/2a 期臨床研究正在進行中。

       結語

       目前，SAD仍然屬于小眾的新藥開發(fā)領域，在國內還是一片空白。目前，焦慮癥在國內的患病率已高達4.98%，約有8000萬患者。但SAD作為焦慮癥中的一個類別，在國內的市場現(xiàn)在很難預估，原因在于，疾病識別率低、治療率低。目前進展最快的SAD新藥fasedienol最終結果還沒有出來，更不提真正上市、商業(yè)化是在何時，未來仍有很長的路要走。目前已有多款新機制藥物在此領域取得了積極進展，春天或許已經到來。

       參考來源

       1.Vistagen Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 PALISADE-2 Trial of Fasedienol(PH94B) Nasal Spray in Social Anxiety Disorder.

       2.Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, et al. Cerebral blood flow in subjects with social phobia during stressful speaking tasks: a PET study[J]. American journal of psychiatry, 2001, 158(8): 1220-1226.

       3.Martin E I, Ressler K J, Binder E, et al. The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging, genetics, and psychoneuroendocrinology[J]. Psychiatric Clinics, 2009, 32(3): 549-575.