細(xì)胞療法領(lǐng)域再次迎來了一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻。

       8月1日，Adaptimmune宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)其TCR-T療法Tecelra上市，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性的滑膜肉瘤成人患者。

       Tecelra不僅是十多年來針對(duì)滑膜肉瘤的首個(gè)新型治療選擇，更在全球范圍內(nèi)成為首個(gè)獲批上市的TCR-T療法，這標(biāo)志著細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。

       這一消息也極大地鼓舞了國內(nèi)致力于TCR-T療法研發(fā)的企業(yè)。例如，Tecelra獲批的當(dāng)天，香雪制藥的股價(jià)就上漲了20%。而在最近的三個(gè)交易日，其股價(jià)漲幅更是接近70%。

       然而，與國內(nèi)市場的熱情形成鮮明對(duì)比的是，華爾街對(duì)Adaptimmune的股價(jià)表現(xiàn)卻顯得相對(duì)冷淡。

       在Tecelra獲批后的首個(gè)交易日，Adaptimmune的股價(jià)下跌了近10%，公司市值縮水至2.99億美元。這反映出，市場對(duì)于TCR-T療法這一領(lǐng)域的首個(gè)獲批產(chǎn)品，并沒有表現(xiàn)出過高的預(yù)期。

       這種割裂的現(xiàn)象，也映照出TCR-T療法目前面臨的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)：獲批僅僅是開始，要想在市場中走得更遠(yuǎn)，還有許多問題亟待解決。

       這也提醒我們，盡管Adaptimmune已經(jīng)初步驗(yàn)證了TCR-T療法的潛力，但新藥的開發(fā)從來不是線性發(fā)展，面對(duì)未來可能的滔天熱浪，樂觀中也要留有幾分理性與清醒。

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       攻克實(shí)體瘤的期待

       從機(jī)制來看，TCR-T與CAR-T大同小異。

       CAR-T的改造是給T細(xì)胞“換頭”，將T細(xì)胞取出人工安裝識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動(dòng)器“后，再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精準(zhǔn)治療作用。

       TCR-T療法，則是直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識(shí)別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細(xì)胞中，使得原來不能識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞能夠有效地識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

       不過，相比于CAR-T，TCR-T理論上有更高的期待。

       因?yàn)?，在治療?shí)體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢(shì)。出現(xiàn)這種差異的原因在于，二者識(shí)別抗原的機(jī)制截然不同。

       CAR細(xì)胞識(shí)別的是腫瘤表面抗原，所以其對(duì)于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

       而TCR可識(shí)別MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原片段，識(shí)別的是細(xì)胞內(nèi)部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，使得TCR在對(duì)抗實(shí)體瘤時(shí)效果更佳。

       并且，由于細(xì)胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過10%，其他蛋白都在細(xì)胞內(nèi)部。所以，TCR療法可識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量可達(dá)到90%，遠(yuǎn)超CAR能識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量。

       伴隨著靶點(diǎn)數(shù)量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢(shì)，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

       在海外， Adaptimmune便是TCR-T療法的引領(lǐng)者，此外還有Immatics、Medigene、Immunocore、Lion TCR等一眾藥企也在TCR-T領(lǐng)域不斷追趕。

       國內(nèi)，同樣有不少選手看到了TCR-T療法的機(jī)會(huì)，包括香雪制藥、可瑞生物、星漢德等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

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       為TCR-T療法正名

       當(dāng)然，即使是前景廣闊的領(lǐng)域，也需要實(shí)際成果來證明其價(jià)值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產(chǎn)品陸續(xù)上市，開啟了細(xì)胞治療的新時(shí)代。

       TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒有真正在市場上站穩(wěn)腳跟的產(chǎn)品。Adaptimmune在這方面的意義在于，它在一定程度上為TCR-T療法的可行性提供了證明。

       Tecelra作為一種TCR-T療法，針對(duì)的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員，在正常組織中的表達(dá)僅限于免疫特權(quán)部位，但在多種實(shí)體瘤中卻有表達(dá)，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等。

       MAGE-A4在細(xì)胞內(nèi)被加工處理，產(chǎn)生肽片段，這些片段與細(xì)胞表面的人白細(xì)胞抗原（HLA）一起呈遞，形成被低親和力天然T細(xì)胞受體（TCR）微弱識(shí)別的表位。

       Tecelra則通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，表達(dá)靶向 MAGE-A4 的高親和力和特異性 TCR230?239肽片段。已經(jīng)得到證明的是，這種TCR對(duì)在多種常見HLA-A2等位基因上呈遞的MAGE-A4肽段有強(qiáng)烈的反應(yīng)。

       因此，在臨床上，Tecelra也展現(xiàn)出了不錯(cuò)的療效。此次獲批的適應(yīng)癥是滑膜肉瘤，這是一種出了名的治療難度高的疾病，傳統(tǒng)免疫療法對(duì)其效果有限。

       目前，手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法，一些患者會(huì)在手術(shù)前后接受放療。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

       盡管Tecelra尚未公布明確的療效數(shù)據(jù)，但目前的趨勢(shì)是積極的。根據(jù)SPEARHEAD-1試驗(yàn)的結(jié)果，44名接受Tecelra治療的患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了43%，完全緩解率為4.5%。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月。在有反應(yīng)的患者中，39%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了12個(gè)月或更長。

       正因如此，Tecelra獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來了新的希望。

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       仍需解決的問題

       不過，對(duì)于Tecelra來說，這僅僅是成功的一小步。

       從根本上講，細(xì)胞療法不僅是一個(gè)重視研發(fā)的領(lǐng)域，也是一個(gè)重視運(yùn)營的領(lǐng)域。由于細(xì)胞療法與傳統(tǒng)治療手段完全不同，它需要相應(yīng)的硬件和“軟件”支持。

       例如，需要更專業(yè)的護(hù)理人員，他們不僅要掌握藥物回輸?shù)募记?，還要熟練掌握細(xì)胞療法的作用機(jī)制、副作用及并發(fā)癥護(hù)理方法，這樣才能更好地照顧患者。

       對(duì)于企業(yè)來說，需要完成專業(yè)治療中心的建設(shè)和運(yùn)營，這是一個(gè)既耗時(shí)又耗力且成本高昂的過程。目前，Adaptimmune計(jì)劃到今年年底有6至10個(gè)指定的治療中心投入運(yùn)營，并計(jì)劃到2025年底在美國各地?cái)U(kuò)展到30個(gè)。

       然而，考慮到Adaptimmune賬上的現(xiàn)金僅有1.41億美元，在沒有其他制藥企業(yè)協(xié)助的情況下，能否迅速完成運(yùn)營工作的覆蓋，顯然是值得懷疑的。

       更何況，滑膜肉瘤是一種極其罕見的疾病。在美國每年診斷出的約13400例新發(fā)軟組織肉瘤中，只有5%至10%為滑膜型。換句話說，每年新增的患者可能只有幾百人。

       正是在這些限制之下，市場對(duì)Adaptimmune未來的商業(yè)化工作并不樂觀，這也反映在其股價(jià)表現(xiàn)上的冷淡。

       對(duì)于后來者來說，情況也是如此。他們需要在研發(fā)方面做得更好，實(shí)現(xiàn)更佳的療效、更高的安全性，并探索更廣泛的適應(yīng)癥；同時(shí)在運(yùn)營層面也需做得更好，盡可能實(shí)現(xiàn)更廣泛的覆蓋。

       對(duì)于國內(nèi)企業(yè)而言，如果計(jì)劃在國內(nèi)進(jìn)行商業(yè)化，還需要考慮定價(jià)問題。與CAR-T療法類似，由于工藝等限制，TCR-T療法的成本不會(huì)太低，這最終將反映在定價(jià)上。目前，Tecelra的治療費(fèi)用高達(dá)72.7萬美元，是當(dāng)前獲批上市的細(xì)胞療法中最貴的。

       也就是說，目前CAR-T療法面臨的商業(yè)化障礙也是TCR-T療法需要解決的問題。相比于期待TCR-T療法的未來，如何思考去解決這些問題，才是當(dāng)下更為關(guān)鍵的。