近日，印度藥企太陽制藥宣布Leqselvi（deuruxolitinib）獲FDA批準上市，用于治療成人重度斑禿。

       斑禿患者群體龐大，且缺少良好的治療手段，隨著多款JAK抑制劑突圍斑禿市場，斑禿治療進入精準靶點抑制細胞因子的新時代。

       拯救1.47億“脫發(fā)星人”

       斑禿（AA）是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)，俗稱“鬼剃頭”。臨床表現(xiàn)為頭皮突然發(fā)生邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)，輕癥患者大部分可自愈，約半數(shù)患者反復發(fā)作，可遷延數(shù)年或數(shù)十年。少數(shù)患者病情嚴重，脫發(fā)可累及整個頭皮。據(jù)發(fā)表于《國際皮膚性病學雜志》上的文章數(shù)據(jù)，全球大約有1.47億斑禿患者，其中我國斑禿患者約400萬人。

       斑禿影響美觀，對患者的心理健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響，其治療目的是控制病情進展、促使毛發(fā)再生、預防或減少復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。斑禿的病情嚴重程度評估，參考美國斑禿評估指南所推薦的SALT（SeverityofAlopeciaTool）方法，根據(jù)脫發(fā)面積占整個頭部面積的比例（S）和頭部以外體毛脫落的程度（B）及甲受累情況（N）來進行，從而確定其嚴重程度。一般認為脫發(fā)面積<25%為輕度，25%～49%為中度，≥50%為重度。

       長期使用糖皮質(zhì)激素治療不良反應較大，且療效不確切。斑禿的局部治療主要包括外用糖皮質(zhì)激素、皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素、局部免疫療法以及外用米諾地爾。對于許多病程較長的重度斑禿患者，長期使用糖皮質(zhì)激素治療不良反應較大、療效不明確，約半數(shù)患者反復發(fā)作；嚴重者可致整個頭皮，甚至全身無毛發(fā)生長。

       斑禿的病因尚不完全清楚，目前認為斑禿是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用導致的毛囊特異性自身免疫性疾病。斑禿組織病理特征是毛囊進入休止期增多，生長期毛囊周圍蜂擁狀炎癥細胞浸潤，以CD4+、CD8+T淋巴細胞為主。毛囊周的Ｔ細胞浸潤以CD8+為主，其細胞表面NK細胞D受體陽性（NKG2D+）。此處細胞因子水平也升高，致病因子主要是IFN-γ和IL-15，這些細胞因子的來源是T細胞，其激活和增殖要依賴于JAK-STAT通道。脫發(fā)組織中過表達JAK3，且JAK1和JAK2輕度升高。

       因此，口服JAK抑制劑在其他治療方案效果不佳的中重度斑禿患者中有較為不錯的臨床療效，已得到臨床的驗證。

       圖1 JAK-STAT作用通路

       數(shù)據(jù)來源：Cell

       3款JAK抑制劑獲批

       目前，全球共三款JAK抑制劑獲批斑禿適應癥，分別是禮來的巴瑞替尼、輝瑞的利特昔替尼，和太陽制藥的deuruxolitinib。

       國內(nèi)澤璟制藥的杰克替尼Ⅲ期臨床已達到主要終點，恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼，以及科倫博泰的KL130008亦布局了斑禿適應癥。

       表1 斑禿JAK抑制劑競爭格局（部分）

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       （1）巴瑞替尼是禮來與Incyte公司合作開發(fā)的每日一次JAK1和JAK2抑制劑，為全球首個獲批治療重癥斑禿的JAK抑制劑，分別于2022年和2023年獲FDA和NMPA批準上市，用于成人重癥斑禿的系統(tǒng)性治療。2023年，隨著斑禿適應癥的獲批上市，巴瑞替尼全球銷售額達9.2億美元，同比增長10.8%，扭轉(zhuǎn)了2022年的銷售下滑。

       巴瑞替尼重癥斑禿適應癥的獲批基于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2研究，BRAVE-AA1和BRAVE-AA2為兩項隨機、安慰劑對照Ⅲ期研究，分別招募654名、546名患者，患者均以3:2:2的比例被隨機分配接受每天一次的4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼或安慰劑治療。

       試驗結(jié)果顯示，治療36周后，在BRAVE-AA1臨床試驗中，接受劑量為4mg的巴瑞替尼治療的患者達到頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%比例，遠高于安慰劑組（35.2%vs5.3%）。在BRAVE-AA2臨床試驗中，也呈現(xiàn)類似結(jié)果，巴瑞替尼組顯著高于安慰劑組（32.5%vs2.6%）。

       （2）利特昔替尼由輝瑞研發(fā)，是一款每日1次的口服特異性JAK3/TEC抑制劑。2023年6月，F(xiàn)DA批準了利特昔替尼的上市申請。僅僅4個月后，NMPA于同年10月批準了利特昔替尼的上市，適用于12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。與巴瑞替尼不同，利特昔替尼是全球首款在青少年斑禿患者中實現(xiàn)頭發(fā)再生的JAK抑制劑，考慮到斑禿常影響青少年且青少年治療意愿更強，該適應癥的獲批上市可謂具有開創(chuàng)性意義。

       利特昔替尼的上市基于Ⅱb/ⅢALLEGRO的研究結(jié)果，該項試驗共入組了718例頭皮毛發(fā)脫落50%或以上的患者，研究結(jié)果顯示，23%接受50mg利特昔替尼（ritlecitinib）治療的患者在6個月后頭皮毛發(fā)覆蓋超過80%（SALT≤20），遠高于安慰劑組的1.6%。

       輝瑞針對利特昔替尼還在開展一項名為ALLEGRO-LT的Ⅲ期研究，旨在評估利特昔替尼在脫發(fā)率25%或以上的成人斑禿患者和脫發(fā)率為50%或以上的12歲青少年斑禿患者中的安全性和有效性。

       圖2 利特昔替尼治療斑禿效果顯著

       數(shù)據(jù)來源：輝瑞宣傳資料

       （3）CTP-543（deuruxolitinib）是Concert公司開發(fā)旗下的JAK1/JAK2抑制劑，為氘代蘆可替尼，2023年Concert公司被印度太陽制藥收購。在2022年世界毛發(fā)大會上，Concert公司披露了CTP-543治療成人中重度斑禿Ⅲ期THRIVE-AA1試驗結(jié)果，結(jié)果顯示，706名受試者接受每日兩次CTP-543治療，在24周時8mg和12mg劑量組SALT20分別為29.6%和41.5%，安慰劑組的比例僅0.8%。

       2023年，Concert制藥披露了CTP-543第二項Ⅲ期臨床試驗——THRIVE-AA2的積極數(shù)據(jù)。研究納入517名中度至重度成年斑禿患者，與安慰劑相比，在治療的第24周，每次12mg劑量deuruxolitinib的患者在24周時頭皮毛發(fā)再生情況得到了明顯改善。21%（每天兩次，每次8mg）和35%（每天兩次，每次12mg）的患者在24周后SALT評分達到10或以下，而接受安慰劑的比例為0。此外，deuruxolitinib的耐受性良好，與THRIVE-AA1研究一致。

       憑借優(yōu)異的數(shù)據(jù)，CTP-543于2023年10月向FDA遞交了上市申請，并于2024年7月獲FDA批準上市。

圖3 THRIVE-AA1研究結(jié)果

圖片來源：Concert公司官網(wǎng)

       （4）鹽酸吉卡昔替尼（曾用名：鹽酸杰克替尼）是澤璟制藥自主研發(fā)的一種新型JAK和ACVR1雙抑制劑類藥物，正在國內(nèi)開展中、高危骨髓纖維化、蘆可替尼不耐受的骨髓纖維化、重癥斑禿等適應癥。杰克替尼斑禿適應癥的Ⅲ期研究納入425例重癥斑禿患者，隨機分配到吉卡昔替尼片50mgBid組、75mgBid組或安慰劑組，2024年6月，澤璟制藥宣布該三期臨床試驗達到主要療效終點，是首個完成重癥斑禿Ⅲ期臨床研究的國產(chǎn)JAK抑制劑。

       （5）艾瑪昔替尼（Ivarmacitinib）是恒瑞醫(yī)藥旗下一款JAK1抑制劑，斑禿適應癥目前處于臨床Ⅲ期。二期數(shù)據(jù)顯示，2mg、4mg、8mg艾瑪昔替尼及安慰劑治療斑禿，24周SALT較基線下降30.51%、56.11%、51.01%和19.8%。不難發(fā)現(xiàn)，艾瑪昔替尼在2mg/日、4mg/日呈現(xiàn)劑量依賴性，但是在4mg/日、8mg/日這兩個劑量上沒有劑量依賴，艾瑪昔替尼在4mg已經(jīng)達到它的治療效應。

       （6）KL130008膠囊是科倫藥業(yè)旗下自主研發(fā)的一款靶向JAK1和JAK2激酶的選擇性抑制劑，是1類創(chuàng)新藥。臨床前研究顯示，該藥品可高效、選擇性抑制JAK激酶活性，有望在發(fā)揮治療作用的同時，兼具良好的安全性和耐受性。目前，KL130008正在開展治療重度斑禿和活動性類風濕關節(jié)炎適應癥的II期臨床試驗。

       結(jié)語

       目前，全球僅三款JAK抑制劑獲批用于斑禿的治療。放眼國內(nèi)市場，澤璟制藥的鹽酸吉卡昔替尼斑禿Ⅲ期臨床已宣告成功，標志著國產(chǎn)JAK抑制劑即將突圍該市場?？紤]到斑禿患者群體龐大，我國斑禿患者達400萬人。隨著愛美經(jīng)濟的不斷崛起，這一市場未來有望誕生重磅炸彈。布局該市場的企業(yè)除了澤璟制藥外，恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)等亦處于臨床前列，期待未來優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)來源：Cell、輝瑞、ConcertPharmaceuticals、藥智數(shù)據(jù)