近日，杭州圣域生物（SynRx Therapeutics）自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物SYN818片的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲得美國(guó)FDA的許可，即將啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)。就在幾日前，SYN818片在中國(guó)的IND申請(qǐng)也獲得國(guó)家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心（CDE）的受理。
SYN818是由圣域生物自主研發(fā)的一款新型小分子抑制劑化合物。該藥物通過精準(zhǔn)靶向DNA聚合酶θ（Polθ），有效抑制腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)，從而有選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞。臨床前研究顯示，SYN818能夠高效抑制Polθ蛋白活性，阻斷MMEJ修復(fù)通路，與同源重組缺陷（HRD）存在聯(lián)合致死效果，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)，它在體內(nèi)外研究中也表現(xiàn)出與PARPi的顯著聯(lián)合增效作用。SYN818在臨床前研究中表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性、優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，以及良好的安全性，未觀察到顯著的血液毒性。
根據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)，SYN818作為一個(gè)Polθ抑制劑具有潛在“best-in-class”的特征。SYN818不僅對(duì)HRD腫瘤細(xì)胞具有單獨(dú)成藥的潛力，還具有與PARP抑制劑、放化療、抗體偶聯(lián)藥物等聯(lián)合用于多種腫瘤治療的潛質(zhì)，有望降低現(xiàn)有治療方案的臨床毒性、克服耐藥，具有廣闊的臨床開發(fā)前景。
此外，圣域生物的另一款處于臨床前階段的高潛力Polθ抑制劑也在今年4月舉辦的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)（AACR 2024）上亮相， 其與PARP抑制劑聯(lián)用具有強(qiáng)大的協(xié)同作用，亦可能單獨(dú)治療HR通路缺陷的患者。在非臨床研究階段，SYX1097展現(xiàn)了出色的動(dòng)物體內(nèi)療效，優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特征及理想的安全性表現(xiàn)，在較高劑量下亦未見明顯血液毒性，從而揭示了寬廣的治療窗。
合成致死靶點(diǎn)之Polθ
Polθ是DNA聚合酶A家族成員之一，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的POLQ基因編碼，具有N端解旋酶樣結(jié)構(gòu)域和C端DNA聚合酶結(jié)構(gòu)域，通過非結(jié)構(gòu)中心結(jié)構(gòu)域分離開。Polθ是MMEJ途徑的重要組成部分，作為效應(yīng)蛋白參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)。MMEJ生化步驟中，Polθ解旋酶活性促進(jìn)含有微同源性(互補(bǔ)DNA序列的短片段)的ssDNA退火，Polθ聚合酶活性完成DNA合成填充切除的缺口。在具有功能性HR修復(fù)途徑的正常細(xì)胞中，Polθ參與的MMEJ途徑是不活躍的，其對(duì)DSB修復(fù)的影響有限。HR和MMEJ途徑共享相同的底物，同源重組缺陷(HRD)的腫瘤細(xì)胞存活會(huì)高度依賴MMEJ介導(dǎo)的DNA修復(fù)。因此，在HRD腫瘤中抑制Polθ可以誘發(fā)合成致死。
此外，PARP作為損傷感應(yīng)器與Polθ作為效應(yīng)蛋白均參與HR受損后的MMEJ后備修復(fù)通路，由于其不同的作用機(jī)制，PARPi和Polθ抑制劑聯(lián)合治療可能在HR缺陷腫瘤中具有協(xié)同作用；另外，盡管PARPi單藥治療在BRCA突變的癌癥中觀察到了顯著的臨床獲益，但相當(dāng)一部分患者產(chǎn)生原發(fā)性(＞40％)和繼發(fā)性耐藥，因此需要新的治療策略來克服PARP的耐藥性，以及利用其他的DNA修復(fù)缺陷新途徑。
鑒于Polθ在正常組織中的幾乎不表達(dá)，但在乳腺癌、卵巢癌、頭頸腫瘤和肺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，而這些瘤種中又普遍存在同源重組修復(fù)缺陷, Polθ被認(rèn)為是合成致死藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
Polθ抑制劑：Artios、IDEAYA領(lǐng)銜，國(guó)內(nèi)緊跟腳步
目前，Polθ已經(jīng)被證實(shí)與腫瘤的形成、腫瘤細(xì)胞放射治療的敏感性以及患者預(yù)后有關(guān)。全球藥企針對(duì)該靶點(diǎn)有多款新藥在研，在研Polθ抑制劑進(jìn)展緩慢，最快處于1/2期臨床，大多處于臨床前階段。從布局企業(yè)來看，Polθ抑制劑研發(fā)企業(yè)并不多，且相對(duì)集中。
Artios Pharma是Polθ領(lǐng)域的大玩家，ART4215是Artios開發(fā)的一種選擇性的口服生物可利用的POLQ聚合酶結(jié)構(gòu)域小分子抑制劑，也是全球首 個(gè)Polθ抑制劑，2022年已啟動(dòng)ART4215聯(lián)合PARP抑制劑他拉唑帕利治療BRCA缺陷型乳腺癌的2期研究。來自第一階段的劑量組初步數(shù)據(jù)表明，ART4215具有良好的耐受性。此外，Artios還布局2款Polθ抑制劑，ART6043處于臨床1/2期；ART558和ART812處于臨床前。
IDEAYA Biosciences是一家致力于突破合成致死領(lǐng)域技術(shù)困境的創(chuàng)新企業(yè)。2020年6月，IDEAYA Biosciences和葛蘭素史克公司（GSK）宣布在“合成致死”領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，而這一戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系包含IDEAYA Biosciences的三個(gè)合成致死研發(fā)項(xiàng)目，分別靶向MAT2A、Polθ和Werner解旋酶。
GSK101（IDE705）是一種潛在首 創(chuàng)Polθ小分子抑制劑。臨床前研究顯示，在BRCA突變模型中，GSK101聯(lián)用niraparib與單藥相比，能產(chǎn)生更深入、更持久的抗腫瘤作用。去年8月，該藥在美國(guó)獲批1/2期臨床，評(píng)估其聯(lián)合GSK的PARP小分子抑制劑niraparib治療攜帶BRCA或其他同源重組（HR）突變或同源重組缺陷（HRD）腫瘤的效果。
此外，有研究指出一種在20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的抗生素新生霉素（novobiocin，NVB）也是一種人類DNA聚合酶Polθ的抑制劑，能有效地殺死攜帶同源重組（HR）DNA修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞，更加令振奮的是，這種殺傷能力對(duì)那些對(duì)PARP抑制劑產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞也有效。2023年1月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)Novobiocin用于攜帶BRCA2或BRCA1基因突變的癌癥患者的臨床試驗(yàn)。
除了圣域生物，國(guó)內(nèi)藥企如先聲藥業(yè)也積極布局了該靶點(diǎn)，已經(jīng)有2款Polθ抑制劑處于臨床前階段，分別為SIM0508和SS008871。其中，SIM0508能夠抑制HR缺陷的BRCA2-/-DLD-1細(xì)胞的增殖，并顯示出DLD-1親本細(xì)胞和非惡性細(xì)胞的>125倍選擇性，SIM0508片的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)诮衲?月已獲得CDE受理。另一款Polθ抑制劑SS008871和奧拉帕尼的組合能進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤消退，且在人類造血干細(xì)胞等體外試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)明顯的造血毒性風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性。
參考來源
1.Zhou, J., et, al. (2021). A first-in-class polymerase theta inhibitor selectively targets homologous-recombination-deficient tumors. Nature Cancer. Doi:10.1038/s43018-021-00203-x.
2.《實(shí)力靶點(diǎn)Polθ：潛力迸發(fā)，巨頭入局》.醫(yī)藥魔方.2021-08-12
3.各企業(yè)官網(wǎng)
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