前言

       CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)，作為現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破，為惡性腫瘤的治療帶來(lái)了革命性的變革。該技術(shù)通過(guò)基因工程改造患者自身的T細(xì)胞，使其能夠精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌癥的個(gè)性化、靶向性治療。CAR-T細(xì)胞治療不僅展現(xiàn)了極高的治療效率，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中取得了顯著成果，更在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。

       今年8月，英國(guó)生物技術(shù)公司Adaptimmune宣布其TCR-T細(xì)胞療法Afami-cel已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期滑膜肉瘤。Afami-cel成為全球首款獲批上市的TCR-T療法，標(biāo)志著腫瘤治療的新里程碑。

       TCR抗腫瘤治療的臨床開發(fā)現(xiàn)狀

       TCR-T（T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞）療法自2004年由Khong等從黑色素瘤中分離出首個(gè)靶向gp100的TCR以來(lái)，已成為癌癥治療領(lǐng)域的新星。該技術(shù)的出現(xiàn)開啟了TCR-T治療的新篇章，尤其是在實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療方面的探索逐漸深入。近年來(lái)，TCR-T療法的研究和臨床試驗(yàn)數(shù)量顯著增加，特別是在2017至2019年間，該療法得到了快速發(fā)展。除了基于TCR-肽/MHC相互作用的傳統(tǒng)TCR-T療法外，研究者們還探索了其他基于TCR的免疫治療策略，如利用可溶性TCR與免疫細(xì)胞激活基序組成的融合蛋白。2022年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)TCR-T治療產(chǎn)品Kimmtrak，用于治療特定類型的葡萄膜黑色素瘤，這標(biāo)志著TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域取得了重要突破。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，截至2022年已有超過(guò)700項(xiàng)相關(guān)研究被檢索到。這些研究主要聚焦于實(shí)體瘤，特別是黑色素瘤，同時(shí)也包括腸癌、胃癌、肺癌等多種類型。研究靶點(diǎn)涵蓋了多種TAA（腫瘤相關(guān)抗原）靶點(diǎn)，如NY-ESO-1、MAGE家族蛋白等，以及新抗原如HBV/HPV、KRAS等。

       TCR-T在實(shí)體瘤治療中的優(yōu)勢(shì)

       TCR-T療法相較于CAR-T療法在癌癥治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。TCR-T能夠識(shí)別由MHC分子呈遞的任何抗原，包括胞內(nèi)、胞外抗原以及腫瘤突變產(chǎn)生的新抗原，因此其識(shí)別范圍更廣，能夠針對(duì)更多類型的腫瘤。相比之下，CAR-T僅識(shí)別細(xì)胞表面抗原，且需要體外大量制備特異性T細(xì)胞，對(duì)靶抗原的親和力要求也較高。TCR-T則通過(guò)基因工程改造增強(qiáng)了與腫瘤細(xì)胞的親和力，對(duì)低濃度靶抗原更為敏感，更適合于實(shí)體瘤的治療。此外，TCR-T治療在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出較低的細(xì)胞因子釋放，綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低于CAR-T，進(jìn)一步證明了其在實(shí)體瘤治療中的有效性和安全性。特別是，針對(duì)新抗原和病毒蛋白的TCR-T治療，因其抗原多表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)，使得TCR比CAR更有可能成功靶向此類抗原，為癌癥治療提供了新的策略和選擇。

       TCR-T在實(shí)體瘤治療的局限性及應(yīng)對(duì)策略

       ·HLA限制性

       HLA編碼基因高度多態(tài)，已鑒定出超過(guò)20,000個(gè)HLA Ⅰ類等位基因。TCR-T療法依賴TCR與HLA呈遞的抗原特異性識(shí)別，因此僅適用于與HLA匹配的細(xì)胞或患者。TCR-T療法的應(yīng)用受限于常見的HLA等位基因TCR，如高加索人的HLA-A0201和中國(guó)漢族人的HLA-A1101。在TCR產(chǎn)品開發(fā)中，需考慮目標(biāo)人群HLA亞型的流行，選擇多個(gè)不同HLA亞型呈遞的表位，以覆蓋更多患者。

       ·TCR-T歸巢受限

       細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）通過(guò)趨化因子受體與腫瘤分泌的趨化因子相互作用遷移至實(shí)體瘤發(fā)揮抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)CCR2和CXCR2到TCR-T細(xì)胞中，能增強(qiáng)其對(duì)表達(dá)相應(yīng)趨化因子配體腫瘤的歸巢能力和抗腫瘤效果。此外，化療也能促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤中的歸巢和浸潤(rùn)。除了改造T細(xì)胞，直接引入趨化因子也能增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。這些研究為優(yōu)化CTL療法提供了新的策略。

       ·T細(xì)胞在體內(nèi)的持久性

       過(guò)繼性T細(xì)胞的持久性對(duì)于腫瘤消除和復(fù)發(fā)預(yù)防至關(guān)重要。臨床試驗(yàn)顯示，T細(xì)胞持久性不足影響療效。為增強(qiáng)T細(xì)胞持久性，已開發(fā)多種方法，包括“清淋”減少內(nèi)源性T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)、去除免疫抑制細(xì)胞，以及利用納米顆粒遞送重組白細(xì)胞介素IL-2等。此外，通過(guò)基因工程改造T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)部分，如CD28或4-1BB的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，也能提高TCR-T細(xì)胞的療效和持久性。這些方法為優(yōu)化過(guò)繼性T細(xì)胞療法提供了新策略。

       TCR-T細(xì)胞治療的中國(guó)市場(chǎng)

       中國(guó)TCR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模迅速擴(kuò)張，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年將保持高速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。隨著技術(shù)進(jìn)步和政策支持，國(guó)內(nèi)企業(yè)如香雪生命科學(xué)、來(lái)恩生物、百吉生物等紛紛加大研發(fā)投入，推動(dòng)TCR-T療法在更多適應(yīng)癥中的應(yīng)用。最新數(shù)據(jù)顯示，香雪生命科學(xué)的TAEST16001注射液作為中國(guó)首個(gè)IND獲批開展臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞治療新藥，已納入突破性治療品種名單，標(biāo)志著中國(guó)TCR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域取得重大突破。該產(chǎn)品針對(duì)晚期軟組織肉瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)異，安全性和有效性均獲認(rèn)可，有望成為中國(guó)第一款上市的TCR-T細(xì)胞治療藥物。

       此外，全球首款TCR-T細(xì)胞療法Afami-cel的獲批上市，不僅提振了行業(yè)信心，也為國(guó)內(nèi)TCR-T產(chǎn)品的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。 

       TCR-T免疫治療面臨的挑戰(zhàn)及展望

       免疫療法已成為癌癥治療的重要支柱，TCR-T療法作為其中一種高效、安全的免疫療法，正受到廣泛關(guān)注。相較于CAR-T，TCR-T能識(shí)別來(lái)自表面和細(xì)胞內(nèi)的多種蛋白靶點(diǎn)，因此能治療更多類型的癌癥。TCR的高靈敏度使其能被單分子刺激激活，優(yōu)于CAR-T。臨床研究表明，TCR-T在治療實(shí)體瘤方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，且近年來(lái)TCR-T的臨床試驗(yàn)數(shù)量急劇增長(zhǎng)，如Kimmtrak的FDA批準(zhǔn)進(jìn)一步凸顯其巨大潛力。然而，TCR-T療法在實(shí)際臨床應(yīng)用中仍面臨一些挑戰(zhàn)。首先，如何有效識(shí)別和選擇針對(duì)特定腫瘤抗原的TCR，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療是一大難題。其次，TCR-T的制備和擴(kuò)增過(guò)程復(fù)雜，成本高昂，限制了其廣泛應(yīng)用。此外，TCR-T治療可能引發(fā)的免疫反應(yīng)和副作用也需要進(jìn)一步研究和控制。因此，未來(lái)需要繼續(xù)優(yōu)化TCR-T療法，提高其安全性和有效性，以更好地服務(wù)于癌癥患者。

       參考文獻(xiàn)

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