近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了強(qiáng)生EGFR/c-Met雙抗Amivantamab+拉澤替尼聯(lián)合方案，用于一線治療患有EGFR外顯子19缺失或外顯子21中L858R替代突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，成為與奧希替尼相比顯示出更優(yōu)的PFS無化療方案。

       值得一提的是，科倫博泰TROP2 ADC藥物SKB264（sac-TMT）也在肺癌領(lǐng)域取得了突破，獲NMPA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，用于EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者。

       這些創(chuàng)新藥物的涌現(xiàn)，為肺癌治療領(lǐng)域帶來了新一輪的較量。

       下一個(gè)「肺癌創(chuàng)新藥」王 者？

       肺癌是全球第一大癌種，2022年全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)248.1萬例，患者數(shù)量龐大且市場空間廣闊，是各大藥企的必爭之地。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌類型的85%，而大部分NSCLC患者會(huì)出現(xiàn)EGFR突變。

       目前最為暢銷的肺癌創(chuàng)新藥，是阿斯利康研發(fā)的第三代EGFR抑制劑奧希替尼，2023年全球銷售額57.99億美元，已獲批適應(yīng)癥包括一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFRm NSCLC、局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者等。

       這么大的市場蛋糕，誰都想吃上一口。

       為此，強(qiáng)生研發(fā)出了EGFR/MET雙抗Amivantamab（埃萬妥單抗），不僅能同時(shí)抑制肺癌突變的兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，還能與其他藥物聯(lián)用解決奧希替尼耐藥問題。

       今年1月，F(xiàn)DA完全批準(zhǔn)埃萬妥單抗聯(lián)合化療用于一線治療EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。其中，EGFR ex20ins是EGFR突變類型之一。

       8月20日，埃萬妥單抗再獲FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥——聯(lián)合三代EGFR-TKI拉澤替尼用于一線治療患有EGFR外顯子19缺失或外顯子21中L858R替代突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       新適應(yīng)癥的獲批，是基于III期MARIPOSA研究的積極結(jié)果：相較于奧希替尼組，埃萬妥單抗+拉澤替尼聯(lián)合方案可降低30%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（PFS：23.7個(gè)月vs16.6個(gè)月），而且中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）也延長了9個(gè)月（25.8個(gè)月vs16.7個(gè)月）。

       在近期舉辦的WCLC 2024大會(huì)上，強(qiáng)生還公布了Ⅲ期MARIPOSA研究關(guān)于OS的更長隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：與奧希替尼相比，Amivantamab+拉澤替尼繼續(xù)顯示出OS改善的趨勢(shì)，同時(shí)改善了疾病進(jìn)展后的預(yù)后。這一顯著的研究結(jié)果，有望對(duì)一線治療EGFR突變晚期NSCLC的格局產(chǎn)生重塑效應(yīng)。

       另外，針對(duì)奧希替尼治療后出現(xiàn)進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者，根據(jù)2023 ESMO報(bào)道的MARIPOSA-2研究結(jié)果：與化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）顯著延長了無進(jìn)展生存期（PFS）。該項(xiàng)研究是首 個(gè)在奧希替尼耐藥患者中顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的PFS顯著改善的III期研究。

       如今看來，強(qiáng)生在去年投資者日上的豪言“埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%”，并非沒有底氣。

       肺癌創(chuàng)新藥層出不窮

       肺癌創(chuàng)新藥市場蛋糕巨大，入局者自然不僅有強(qiáng)生，藥物類型也不僅有EFGR/MET雙抗。

       當(dāng)前，針對(duì)EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的藥物類型，還有PD-1/VEGF雙抗、TROP2 ADC、HER3 ADC、EGFR/HER3 ADC等。

       今年5月，康方生物全球首 創(chuàng)的PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者。

       在2024 ASCO大會(huì)上，康方生物公布了Ⅲ期HARMONi-A研究結(jié)果（研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療），結(jié)果顯示：接受依沃西單抗聯(lián)合化療治療的患者ORR為50.6%，PFS為7.06個(gè)月，顯著優(yōu)于化療組。

       圖片來源：華泰證券研報(bào)

       在TROP2 ADC領(lǐng)域，第一三共/阿斯利康的Dato-DXd、科倫博泰的sac-TMT（SKB264），都有開展針對(duì)EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的臨床試驗(yàn)。

       在2023 ASCO年會(huì)上，科倫博泰披露了SKB264用于經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)，其中針對(duì)EGFR突變患者的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個(gè)月，mPFS為11.1個(gè)月，12個(gè)月OS率為80.7%。該研究入組43例患者，其中22例為EGFR突變患者（所有EGFR突變患者均為EGFR-TKI耐藥，59.1%的患者接受過三代EGFR-TKI治療）。

       靶向HER3的ADC藥物也在肺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出治療潛力，包括第一三共/默沙東的HER3-DXd、百利天恒的EGFR/HER3 ADC藥物BL-B01D1。

       根據(jù)2023年世界肺癌大會(huì)上公布的關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結(jié)果顯示，HER3-DXd對(duì)225例既往接受EGFR TKI和含鉑化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者產(chǎn)生持久且具有臨床意義的療效，ORR為29.8%，DOR為6.4個(gè)月，因治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）導(dǎo)致終止治療的患者比例較低。

       值得一提的是，基于BL-B01D1在包括肺癌在內(nèi)的多個(gè)實(shí)體瘤中展現(xiàn)出治療潛力，百時(shí)美施貴寶（BMS）于2023年底以總額約84億美元引進(jìn)了該藥的權(quán)益，其中首 付款8億美元，創(chuàng)下中國創(chuàng)新藥出海交易紀(jì)錄。

       針對(duì)奧希替尼用藥后有10%-24%的患者出現(xiàn)C797S耐藥突變的問題，第四代EGFR抑制劑正在嘗試攻克，包括Blueprint Medicines的BLU-945、Blueprint Medicines的BLU-701等，包括國內(nèi)藥企貝達(dá)藥業(yè)、正大天晴等也在發(fā)力中，但最終能否成功研發(fā)，還有待進(jìn)一步觀察。

       阿斯利康多措并舉

       為應(yīng)對(duì)市場挑戰(zhàn)、延長奧希替尼的生命周期，阿斯利康采取了多種應(yīng)對(duì)策略，包括開發(fā)聯(lián)用方案以提升治療效果、探索并解決腫瘤的耐藥機(jī)制問題等。

       今年6月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了奧希替尼第4個(gè)適應(yīng)癥——聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       該項(xiàng)適應(yīng)癥的獲批是基于FLAURA2研究的積極結(jié)果：奧希替尼聯(lián)合化療相較奧希替尼單藥的療效更優(yōu)。

       根據(jù)FLAURA2研究結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合化療不僅可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%，而且中位無疾病進(jìn)展生存期（mPFS）比奧希替尼單藥組顯著延長了8.8個(gè)月（25.5個(gè)月vs.16.7個(gè)月），由BICR評(píng)估的奧希替尼聯(lián)合化療組中位PFS也較奧希替尼單藥組顯著延長了9.5個(gè)月（29.4個(gè)月vs.19.9個(gè)月）。

       此外，針對(duì)常見的轉(zhuǎn)移部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)，奧希替尼聯(lián)合化療組的腦轉(zhuǎn)移病灶完全緩解率也優(yōu)于奧希替尼單藥組（59%vs43%）。

       奧希替尼耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，其中較為常見的是EGFR的C797X突變、MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增等。

       基于此，奧希替尼開展了多個(gè)聯(lián)合和黃醫(yī)藥MET抑制劑賽沃替尼針對(duì)EGFR突變且MET異常NSCLC患者的臨床試驗(yàn)，其中由阿斯利康主導(dǎo)的SAVANNAH試驗(yàn)（2/3L EGFRm/MET+NSCLC）進(jìn)展最快，預(yù)計(jì)今年底可提交新藥上市申請(qǐng)。

       目前，和黃醫(yī)藥正在中國開展賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療2/3L EGFRm/MET+NSCLC和1L EGFRm/MET+NSCLC適應(yīng)癥的Ⅲ期注冊(cè)性臨床，預(yù)計(jì)2025-2026年可提交NDA申請(qǐng)。

       據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在奧希替尼難治的EGFRm NSCLC患者（且伴隨高M(jìn)ET異常水平）中取得了9.3個(gè)月的mDoR和7.1個(gè)月的mPFS，在基線未接受過化療的患者中取得了9.6個(gè)月的mDoR和7.2個(gè)月的mPFS，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀。

       圖片來源：開源證券研報(bào)

       除一線療法、聯(lián)合用藥外，阿斯利康還針對(duì)奧希替尼拓展適應(yīng)癥范圍，開發(fā)輔助療法和不斷前移治療線數(shù)，包括IA2-IA3期輔助可切除試驗(yàn)（ADAURA2）、新輔助試驗(yàn)（NeoADAURA）。

       此外，阿斯利康還在開發(fā)EGFR/c-MET雙抗ADC藥物AZD9592，以解決奧希替尼耐藥的問題。目前，AZD9592正處于臨床Ⅰ期研究階段，今年7月底已獲得NMPA受理臨床申請(qǐng)。

       結(jié)語

       在肺癌創(chuàng)新藥市場的激烈競爭中，各大藥企不斷推陳出新，期望在這一龐大市場中分得一杯羹。

       未來誰能在這場較量中脫穎而出，成為下一個(gè)肺癌創(chuàng)新藥王 者，值得期待。

       參考資料：

       1.各家公司的財(cái)報(bào)、公告、官微

       2.《ELCC 2024丨群星閃耀，百家爭鳴，董曉榮教授點(diǎn)評(píng)MARIPOSA-2研究最新數(shù)據(jù)》，ioncology，2024.03.23

       3.《JAMA+ASCO雙肯定，張力教授攜國產(chǎn)首 創(chuàng)雙抗新藥展現(xiàn)中國實(shí)力｜今日前沿》，中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤，2024.06.17

       4.《和黃醫(yī)藥-0013.HK-小分子創(chuàng)新藥為核心，商業(yè)化和出海持續(xù)兌現(xiàn)-240524》，國信證券

       5.《疾病控制率達(dá)100%！科倫博泰ADC創(chuàng)新藥擬納入優(yōu)先審評(píng)，針對(duì)特定肺癌》，醫(yī)藥觀瀾，2024.08.15

       6.《HER3-DXd在美國獲得優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性表皮生長因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌患者》，第一三共中國，2023.12.25

       7.華泰證券、開源證券研報(bào)