今年，代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH，曾稱為NASH）領(lǐng)域迎來了一系列變化。

       3月，美國FDA批準了全球首 款MASH療法Rezdiffra上市，來自Madrigal Pharmaceuticals公司。隨后又有多家公司公布了其潛在MASH候選藥物的最新數(shù)據(jù)，希望能夠與Madrigal一較高下，例如Viking Therapeutics公司的VK2809，Sagimet Biosciences公司的denifanstat等。但也有公司在考慮了臨床前數(shù)據(jù)后，放棄了部分MASH管線。

       百億美元市場

       MASH是一種與代謝紊亂相關(guān)的肝臟疾病，早前曾被稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。該病癥屬于代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）的一種嚴重形式，與2型糖尿病、高血壓和高血脂等代謝綜合征及肥胖等因素密切相關(guān)。MASH患者肝臟中脂肪積聚過多，并伴隨炎癥和肝細胞損傷。這種炎癥和損傷最終可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。

       圖片來源：參考資料2

       MASH的患者基數(shù)龐大，而且隨著肥胖率的上升，全球患病率或?qū)⒗^續(xù)上漲。根據(jù)弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH藥物市場將達到107億美元，并于2030年達到322億美元。

       然而，MASH目前治療方法非常有限，今年3月才迎來首 個治療新藥。

       2024年3月，Madrigal Pharmaceuticals開發(fā)的甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動劑resmetirom（商品名：Rezdiffra）獲得美國FDA批準上市，聯(lián)合飲食和運動治療成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纖維化（與F2至F3纖維化階段一致）。該藥成為第一個也是唯一一個獲得FDA批準用于治療MASH的藥物。

       該藥其核心作用機制在于其對肝臟內(nèi)THR-β的激活。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)新陳代謝、改善胰島素敏感性以及降低血脂水平等方面起著關(guān)鍵作用。通過選擇性激活THR-β，resmetirom能夠促進肝臟對脂肪酸的代謝，減少脂肪在肝臟中的積累，減少肝臟中的炎癥反應(yīng)和纖維化過程。

       其批準是基于MAESTRO-NASH試驗結(jié)果。該試驗達到了兩項主要終點及多個次要終點。

       數(shù)據(jù)顯示，在第52周時，分別有25.9%與29.9%的80 mg、100 mg resmetirom組患者實現(xiàn)NASH癥狀消除且肝纖維化未惡化，而安慰劑組中這一比例為9.7%（P<0.001）。此外，80 mg與100 mg resmetirom組患者分別有24.2%與25.9%實現(xiàn)了纖維化至少一個階段的改善且NAFLD活動評分沒有惡化，相較之下安慰劑組患者在此數(shù)值的比率僅有14.2%（P<0.001）。而且resmetirom在兩種劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。

       圖片來源：Madrigal官網(wǎng)

       據(jù)Madrigal Pharmaceuticals公司2024年第二季度財報，resmetirom上市后首 個季度實現(xiàn)銷售額1460萬美元。

       Resmetirom挑戰(zhàn)者眾多

       Resmetirom的獲批為MASH患者的治療提供了新手段，也證明了THR-β激動劑路線的可行性。

       而緊隨其后的還有多個THR-β激動劑在最近公布了最新臨床數(shù)據(jù)，希望與其一較高下。

       Viking公司的VK2809是另一款備受期待的THR-β激動劑。

       VK2809是一款新型肝臟選擇性甲狀腺受體β亞型（TRβ）激動劑，對肝組織和β受體亞型具有選擇性。

       今年6月，Viking公布了VK2809在2b期VOYAGE研究的52周組織學(xué)積極數(shù)據(jù)。

       >>主要終點：接受VK2809治療的患者在第12周時肝臟脂肪含量顯著減少，而且在第52周時繼續(xù)表現(xiàn)出肝臟脂肪含量顯著減少，與基線相比的平均相對變化范圍為37%至55%。10mg組應(yīng)答率（定義為肝臟脂肪減少≥30%的患者比例）高達88%。

       >>次要終點：52周時，在NASH緩解且纖維化未惡化方面，接受VK2809治療患者的NASH緩解率為63%至75%，而此數(shù)值在安慰劑組患者僅為29%。在纖維化改善且NASH無惡化方面，接受VK2809治療患者的纖維化改善率在44%至57%之間，而此數(shù)值在安慰劑組患者僅為34%。

       >>VK2809在52周的治療中表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性。

       圖片來源：Viking官網(wǎng)

       除了Viking，Aligos Therapeutics公司也傳來喜報。

       其THR-β激動劑ALG-055009在MASH患者中的2a期HERALD研究結(jié)果積極。ALG-055009不僅有可能改善MASH的分辨率，還可能改善纖維化。

       結(jié)果顯示：經(jīng)過12周治療，安慰劑調(diào)整后，患者經(jīng)MRI-PDFF評估的中位肝脂肪相對減少量達46.2%。與基線相比，多達70%的受試者其肝臟脂肪相對減少量達到≥30%。

       從目前數(shù)據(jù)來看，無論是VK2809，還是ALG-055009與resmetirom相比似乎都更有利，但都還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證明其BIC屬性。

       此外，國內(nèi)藥企也有眾多布局THR-β激動劑，如歌禮制藥的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501、誠益生物的ECC4703都已進入臨床階段。

       發(fā)病機制復(fù)雜，需要更多“解藥”

       然而，從上文也可以看到，并非所有患者都對THR-β激動劑有反應(yīng)。MASH發(fā)病機制復(fù)雜，還需要開發(fā)其他靶點的新藥來治療更多患者。

       目前在研的治療方案除了THR-β激動劑，還有脂肪酸合成酶抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑、FGF類似物幾大類。

       脂肪酸合成酶抑制劑

       Sagimet Biosciences公司的denifanstat(ASC40)是一款脂肪酸合成酶抑制劑。其治療MASH的2b期臨床試驗FASCINATE-2的結(jié)果顯示，denifanstat在疾病活動、MASH緩解和肝纖維化方面均實現(xiàn)了具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和臨床意義的改善，支持這一療法進入3期臨床試驗。

       數(shù)據(jù)顯示，在第52周，36%的denifanstat組患者達成MASH緩解且不伴肝纖維化惡化，并且非酒精性脂肪肝活動評分（NAS）降低≥2分，與之相比，安慰劑組這一數(shù)值僅為13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat組患者的NAS降低≥2分且無肝纖維化惡化，安慰劑組患者這一數(shù)值為20%（p=0.0001）。

       圖片來源：參考資料2

       安全性方面，未觀察到與治療相關(guān)的嚴重不良事件（SAEs），大多數(shù)不良事件（AEs）為輕度至中度（1級和2級）。

       值得一提的是，歌禮已從Sagimet獲得ASC40的大中華區(qū)獨家授權(quán)。

       GLP-1R激動劑

       胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑是基于腸促胰素的降糖藥物，具有增加胰島素敏感性、減少脂質(zhì)積累、改善肝線粒體功能和抑制受損ER的應(yīng)激反應(yīng)等機制從而發(fā)揮保肝作用。

       目前，諾和諾德的司美格魯肽進展最快，已處于臨床Ⅲ期。其Ⅱ期臨床NN9931-4296研究結(jié)果顯示，經(jīng)72周治療，高、中、低劑量組MASH病理消退且肝纖維化未進展的患者比例為59%、36%、40%，而安慰劑發(fā)生率為17%，達到主要終點。但該藥在纖維化改善方面存疑。司美格魯肽治療MASH的效果還需要更大型的臨床研究來驗證。

       禮來的GIP/GLP-1受體雙重激動劑替爾泊肽表現(xiàn)似乎更為亮眼。其II期SYNERGY-NASH研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，73.3%接受最高劑量Tirzepatide治療患者實現(xiàn)MASH消退且肝纖維化未惡化此主要終點，且過半患者產(chǎn)生≥1級肝纖維化顯著改善。

       此外，禮來的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動劑retatrutide，BI的GCGR/GLP-1R雙靶點激動劑survodutide也展現(xiàn)出了治療MASH的潛力，不過都還要等待Ⅲ期臨床的驗證。

       FGF類似物

       FGF21是FGF超家族的非典型成員，在調(diào)節(jié)能量平衡以及葡萄糖和脂質(zhì)平衡方面發(fā)揮著重要作用。

       目前，Akero開發(fā)的efruxifermin是首 個進入Ⅲ期臨床試驗的FGF21類似物，在MASH領(lǐng)域展現(xiàn)出了積極的療效。

       其治療MASH（F2-F3）IIb期HARMONY研究顯示，第24周時，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達到了改善肝臟纖維化的主要終點，分別有39%和41%的患者實現(xiàn)了纖維化改善≥1級且MASH沒有惡化，而安慰劑組為20%。96周時，Efruxifermin 50mg組纖維化改善≥1且MASH沒有惡化患者比例增至75%，28mg組增至46%，而安慰劑為24%。

       其他機制的在研MASH療法還有線粒體解偶聯(lián)劑、ASO療法、Gal-3抑制劑、CCR2/CCR5抑制劑、ASK1抑制劑，以及針對多個靶點的聯(lián)合療法等。

       結(jié)語

       NASH發(fā)病機制復(fù)雜，過去由于對該疾病認知不足，曾有多個藥物折戟，被稱為“研發(fā)黑洞”。但2023年該疾病改名為MASH，意味著人們對該疾病有了更深刻的認知。而今年，Rezdiffra成為第一個獲得FDA批準用于治療該病癥的藥物，MASH領(lǐng)域迎來了重大改變。

       但是新藥研發(fā)總是失敗者眾，成功者寡。

       此前，默沙東、諾華、強生、BMS等制藥巨頭都曾折戟MASH賽道。近日，吉利德宣布終止與韓國生物技術(shù)公司Yuhan的一項價值7.85億美元的合作。該合作針對兩種MASH療法權(quán)益，終止原因是，在最終候選藥物選擇階段，臨床前數(shù)據(jù)不足或最終難以說服吉利德留下相應(yīng)權(quán)利。

       MASH復(fù)雜的發(fā)病機制使其治療藥物開發(fā)充滿挑戰(zhàn)。而且MASH或許本質(zhì)上不是同一種疾病，不同患者雖然病理切片看起來一樣，但他們可能由不同的致病機制驅(qū)動。未來，針對不同的發(fā)病原因，可能將有更多創(chuàng)新療法被開發(fā)用于治療MASH。

       參考資料：

       1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-gives-15m-mash-bet-yuhan-after-mulling-preclinical-data

       2.https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94

       3.MASH突破性療法ASC40(地尼法司他)最新結(jié)果登《柳葉刀》子刊歌禮擁有大中華區(qū)權(quán)益

       4.Life Metabolism綜述|代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的臨床治療策略及新型療法