近日，石藥集團(tuán)與康寧杰瑞生物制藥合作開發(fā)的HER2雙特異性抗體KN026聯(lián)合白蛋白結(jié)合型多西他賽HB1801的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究申請已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)，用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌的新輔助治療。
當(dāng)老靶點(diǎn)HER2擁有新思路，乳腺癌治療開啟「新變局」。
足夠的想象空間
KN026是康寧杰瑞采用自主知識產(chǎn)權(quán)Fc異二聚體平臺技術(shù)（CRIB）開發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位（分別為曲妥珠單抗和帕妥珠單抗結(jié)合表位），導(dǎo)致雙HER2信號阻斷。
早在2021年，康寧杰瑞將KN026中國權(quán)益授權(quán)給石藥，首付款1.5億元已經(jīng)可以覆蓋研發(fā)成本。出于對石藥眼光的信任，加之去年年底拿到了突破性療法認(rèn)定，市場對KN026持樂觀態(tài)度。
目前正在開展兩項(xiàng)KN026的三期臨床，分別是聯(lián)合化療二線治療HER2陽性胃癌試驗(yàn)（KN026-001）以及聯(lián)合化療治療一線HER2陽性的乳腺癌試驗(yàn)（KN026-201）。
在一線乳腺癌領(lǐng)域，KN026正展開頭對頭曲妥珠聯(lián)合帕妥珠的標(biāo)準(zhǔn)療法。從二期臨床數(shù)據(jù)看，中位PFS為27.7個月，遠(yuǎn)超曲、帕妥珠聯(lián)合的18.5個月。不同的臨床雖然不能直接比較，但也從側(cè)面反映了KN026在一線乳腺癌的治療潛力。如果頭對頭研究成功，KN026有望取代曲妥珠的市場。疊加胃癌，若兩項(xiàng)適應(yīng)癥順利上市的話，有望實(shí)現(xiàn)20億—25億銷售峰值。
值得一提的是，KN026早晚要與DS-8201在一線治療領(lǐng)域正面較量。
不過即便臨床數(shù)據(jù)遜于DS-8201，KN026背靠石藥，在銷售和渠道方面還是有底氣的。只要KN026能夠證明臨床的非劣性，同時做到對雙妥方案低價替代，或有希望進(jìn)入醫(yī)?？焖俜帕?。
再掀研發(fā)熱潮
人表皮生長因子受體2（Her2）是一種受體酪氨酸激酶，在乳腺癌、胃癌和其他實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)。然而，抗Her2療法目前僅被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和胃/胃食管交界處癌，治療耐藥性仍是難題。
表位（Epitope）一直對抗體藥物的功能至關(guān)重要，它表現(xiàn)為抗原與抗體的特殊結(jié)合位點(diǎn)，對于抗原的阻斷、藥效、內(nèi)吞效果和耐藥性等影響顯著。
HER2是目前唯一臨床驗(yàn)證過表位具有協(xié)同性的靶點(diǎn)，曲妥珠單抗靶向HER2 ECD4表位，帕妥珠單抗靶向HER2 ECD2表位。在HER2陽性乳腺癌中，兩者聯(lián)用策略改寫了輔助治療的格局，但遺憾的是，兩者聯(lián)用策略在HER2陽性胃癌中并未完全擊敗曲妥珠單抗。因此，雙表位抗體（即可以結(jié)合同一靶點(diǎn)的兩個不同位點(diǎn)抗體）應(yīng)運(yùn)而生，雙表位抗體當(dāng)然也屬于雙抗藥物的一種。
近年來，非重疊HER2雙特異抗體開發(fā)成為熱點(diǎn)，掀開了HER2雙表位抗體藥物研發(fā)的熱潮，其中Zymeworks公司開發(fā)的Zanidatamab和石藥的KN026均已進(jìn)入Ⅲ期臨床，而天廣實(shí)的MBS301和軒竹生物的KM257處于早期臨床階段。
Zanidatamab是Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks共同開發(fā)一種專門針對HER2的雙特異性抗體。Zanidatamab的設(shè)計基于Zymeworks的Azymetric?平臺，可以同時結(jié)合HER2的兩個非重疊表位，稱為雙互補(bǔ)位結(jié)合。這種獨(dú)特設(shè)計導(dǎo)致多種作用機(jī)制，包括雙重阻斷HER2信號、增強(qiáng)結(jié)合并去除細(xì)胞表面的HER2蛋白、強(qiáng)有力的抗體效應(yīng)子功能，以增進(jìn)在患者中的抗腫瘤活性。
2018年11月，百濟(jì)神州與Zymeworks達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)約4.3億美元的授權(quán)合作，獲得這款候選藥物在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的獨(dú)家授權(quán)。
Zanidatamab與化療聯(lián)合用于一線治療HER2表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌（mGEA）患者時展現(xiàn)持久、積極的抗腫瘤活性。目前zanidatamab作為GEA一線治療的3期試驗(yàn)（HERIZON-GEA-01）正在進(jìn)行。
Zanidatamab適應(yīng)癥除了Her2常選擇的胃癌以外，還差異化布局了膽道腫瘤。Zanidatamab的2b期研究結(jié)果顯示，截至2022年10月，采用Zanidatamab作為膽管癌二線治療的客觀緩解率為41.3%，中位緩解持續(xù)時間為12.9個月，中位無進(jìn)展生存期為5.5個月。而過往研究數(shù)據(jù)中，膽管癌患者采用二線化療的緩解率僅為5%～15%?；诖藬?shù)據(jù)FDA已接受zanidatamab的生物制品許可申請（BLA）用以治療HER2陽性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌并授予優(yōu)先審評資格，預(yù)計將于2024年11月29日作出審批決定。
KN026的下一站
就在上月，石藥再次向康寧杰瑞伸出橄欖枝，花費(fèi)30.8億元引進(jìn)其HER2雙表位ADC藥物JSKN003的中國內(nèi)地權(quán)益。
JSKN003是一款新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由康寧杰瑞利用特有的糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)：將抗體分子KN026重鏈糖基經(jīng)過點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)獲得DAR值為4的定點(diǎn)修飾抗體偶聯(lián)物。JSKN003能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過HER2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞釋放有效載荷，發(fā)揮抗腫瘤作用。
雙抗ADC結(jié)合了雙抗與ADC的優(yōu)勢，有望克服ADC藥物當(dāng)前的臨床挑戰(zhàn)，特別是內(nèi)吞作用不佳、非靶向毒性和藥物抗性等問題。然而，盡管雙抗ADC展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，但其實(shí)際臨床應(yīng)用仍面臨諸多難點(diǎn)，尤其是雙表位ADC曾先后折戟。
JSKN003是目前進(jìn)展最快的雙表位HER2 ADC，更接近于在DS8201框架下改造的雙表位ADC，思路可以理解為引入雙表位抗體后增強(qiáng)細(xì)胞毒性和旁殺效應(yīng)后，減少毒素DAR值來避免導(dǎo)致過高的不良反應(yīng)。同時，糖基化偶聯(lián)的方式下具有更好的血漿穩(wěn)定性，以避免毒素提前釋放相關(guān)的毒副作用。
在I期試驗(yàn)中展現(xiàn)出了與DS8201相當(dāng)?shù)寞熜?，但其藥?抗體比率較T-Dxd更低，在療效上可能存在局限，未來能否超越T-Dxd還有待臨床驗(yàn)證。
結(jié)語
石藥在HER2雙表位雙抗和ADC領(lǐng)域大力布局，給HER2這個經(jīng)典老靶點(diǎn)提供了新的開發(fā)思路，也給HER2陽性腫瘤患者提供了更多治療選擇。
參考來源：
1.《康寧杰瑞HER2雙表位ADC分析》豐碩創(chuàng)投
2.《Enhertu之后，HER2靶點(diǎn)還能玩出什么花樣？——雙表位雙抗》，美柏醫(yī)健
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