如何來(lái)定義2024年的全球創(chuàng)新藥？我們現(xiàn)在還無(wú)法給出一個(gè)確切的答案。但對(duì)于身處其中的細(xì)胞療法來(lái)說(shuō)，答案已經(jīng)躍然紙上：細(xì)胞療法實(shí)體瘤的爆發(fā)元年。

       2月16日，Iovance的Lifileucel獲得FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療PD-1抗體治療后進(jìn)展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成為全球首 款上市的TIL療法。

       這意味著，細(xì)胞療法開始邁入實(shí)體瘤時(shí)代。

       8月1日，Adaptimmune宣布，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)其TCR-T療法Tecelra上市，用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性的滑膜肉瘤成人患者。

       Tecelra不僅是十多年來(lái)針對(duì)滑膜肉瘤的首 個(gè)新型治療選擇，更在全球范圍內(nèi)成為首 個(gè)獲批上市的TCR-T療法。這標(biāo)志著，細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。

       后續(xù)，Iovance發(fā)布的2季報(bào)顯示，Lifileucel上市后的市場(chǎng)接受度超出預(yù)期，預(yù)計(jì)明年總收入將逼近5億美金。

       雖然此前波折重重，但今年以來(lái)，從產(chǎn)品上市，到商業(yè)化表現(xiàn)，每個(gè)例子都在告訴市場(chǎng)：細(xì)胞療法在實(shí)體瘤，未來(lái)已來(lái)。

       Lifileucel打響第一槍

       在實(shí)體瘤領(lǐng)域，打響第一槍的細(xì)胞療法是Lifileucel——一種TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）療法療法。

       所謂腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，指的是存在腫瘤微環(huán)境中具有異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和髄源性抑制細(xì)胞等。

       從機(jī)制來(lái)看，TILs是免疫系統(tǒng)的前線戰(zhàn)士，會(huì)被招募到腫瘤部位以對(duì)抗腫瘤。然而，數(shù)量稀少和活性降低等因素，限制著它們對(duì)抗腫瘤的能力。

       因此，如何在體外制造具有抗腫瘤活性的TILs，是該細(xì)胞療法的關(guān)鍵。從流程來(lái)看，TILs與CAR-T療法類似，可以簡(jiǎn)單概括為：

       通過(guò)收集腫瘤組織中自然存在的TILs，將其活化并離體擴(kuò)增，再將其重新注入到淋巴耗竭的患者體內(nèi)，使其識(shí)別并清除患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞。

       由于TILs來(lái)源于腫瘤組織，不僅具備識(shí)別來(lái)自細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外腫瘤蛋白的腫瘤靶點(diǎn)，并且還有浸潤(rùn)性強(qiáng)、安全性相對(duì)更優(yōu)等優(yōu)點(diǎn)?；诜N種優(yōu)勢(shì)，以及攻克實(shí)體瘤的遠(yuǎn)大前景，TILs療法備受矚目。

       從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，Iovance的Lifileucel表現(xiàn)的確不錯(cuò)。針對(duì)已經(jīng)沒有有效療法的黑色素瘤患者，Lifileucel仍為這些患者帶來(lái)了生存希望：

       支持該療法上市的C-144-01臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率為31%；在18.6個(gè)月的隨訪時(shí)，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間，但有42%的患者反應(yīng)持續(xù)兩年或更長(zhǎng)時(shí)間。

       任何一種前沿療法的突破，從機(jī)制的逐步了解，再到實(shí)際應(yīng)用都是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，TIL療法更甚。

       早在1982年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所就發(fā)現(xiàn)了TIL，但醫(yī)學(xué)界在持續(xù)了解TME、免疫衰竭和免疫檢查點(diǎn)的最新進(jìn)展后，才為TIL治療方案鋪平了道路。直到2024年，歷時(shí)40年該療法才真正成藥。

       當(dāng)然，過(guò)往的坎坷與挫折，不會(huì)改變一個(gè)事實(shí)，那就是細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的光明前景。

       Tecelra完成接力

       Lifileucel打響第一槍后，Tecelra馬上完成了接力。與Lifileucel不同的，Tecelra是一種TCR-T療法。

       從機(jī)制來(lái)看，TCR-T與CAR-T大同小異。

       CAR-T的改造是給T細(xì)胞“換頭”，將T細(xì)胞取出人工安裝識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動(dòng)器“后，再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精準(zhǔn)治療作用。

       TCR-T療法，則是直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識(shí)別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細(xì)胞中，使得原來(lái)不能識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞能夠有效地識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

       不過(guò)，相比于CAR-T，市場(chǎng)對(duì)TCR-T期待更高。

       因?yàn)椋谥委煂?shí)體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢(shì)。出現(xiàn)這種差異的原因在于，二者識(shí)別抗原的機(jī)制截然不同。

       CAR細(xì)胞識(shí)別的是腫瘤表面抗原，所以其對(duì)于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

       而TCR可識(shí)別MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原片段，識(shí)別的是細(xì)胞內(nèi)部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，使得TCR在對(duì)抗實(shí)體瘤時(shí)效果更佳。

       并且，由于細(xì)胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過(guò)10%，其他蛋白都在細(xì)胞內(nèi)部。所以，TCR療法可識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量可達(dá)到90%，遠(yuǎn)超CAR能識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量。

       隨著靶點(diǎn)數(shù)量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢(shì)，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

       Tecelra則在一定程度上，為TCR-T療法的可行性提供了證明。

       Tecelra針對(duì)的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員，在正常組織中的表達(dá)僅限于免疫特權(quán)部位，但在多種實(shí)體瘤中卻有表達(dá)，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等。

       Tecelra獲批的適應(yīng)癥是SS，這是一種出了名的治療難度高的疾病，傳統(tǒng)免疫療法對(duì)其效果有限。

       目前，手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法，一些患者會(huì)在手術(shù)前后接受放療。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

       根據(jù)SPEARHEAD-1試驗(yàn)的結(jié)果，44名接受Tecelra治療的患者中，ORR達(dá)到了43%，完全緩解率為4.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月。在有反應(yīng)的患者中，39%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到12個(gè)月或更長(zhǎng)。

       正因如此，Tecelra獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來(lái)了新的希望。

       商業(yè)化爆發(fā)點(diǎn)燃熱情

       當(dāng)然，對(duì)于創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，上市只是開始，更重要的是完成研發(fā)-銷售的閉環(huán)。即，上市的藥品，最終能夠獲得市場(chǎng)的認(rèn)可，這才能推動(dòng)整個(gè)產(chǎn)業(yè)持續(xù)走向新階段。

       雖然細(xì)胞療法產(chǎn)品相繼在實(shí)體瘤領(lǐng)域完成突破，獲批上市，但此前市場(chǎng)是忐忑的，畢竟誰(shuí)也不知道Lifileucel、Tecelra能否受到市場(chǎng)認(rèn)可。畢竟，它們依然存在不可回避的bug。

       例如，成本高昂。大家都知道，個(gè)性化的生產(chǎn)方式，注定了該療法的成本不會(huì)太低。最終的體現(xiàn)是，定價(jià)高昂。

       目前，Iovance的lifileucel的定價(jià)達(dá)到51.5萬(wàn)美金，這還并非TIL療法的全部費(fèi)用。因?yàn)?，在治療過(guò)程中，還需要加入IL-2起到更好的效果，這是單獨(dú)收費(fèi)的項(xiàng)目，大約為5855美金。也就是說(shuō)，總的TIL療法+IL-2的費(fèi)用大約為52萬(wàn)美金，合人民幣374萬(wàn)元左右。

       但事后來(lái)看，市場(chǎng)對(duì)于頂級(jí)高昂的實(shí)體瘤細(xì)胞療法，接受度可能超出預(yù)期。

       今年二季度，Iovance總產(chǎn)品收入超過(guò)3000萬(wàn)美金；對(duì)于第三季度，Iovance給出的產(chǎn)品收入指導(dǎo)為5300萬(wàn)至5500萬(wàn)美元，整個(gè)2024財(cái)年為1.6億至1.65億美元，而2025財(cái)年預(yù)計(jì)為4.5億至4.75億美元。

       此前，市場(chǎng)的共識(shí)是，2024年該公司收入為1.4億美金，2025年不超過(guò)4億美金（3.95億）。很顯然，目前l(fā)ifileucel的表現(xiàn)超出了市場(chǎng)的預(yù)期。

       如果未來(lái)2年，lifileucel、Tecelra均能交出足夠亮眼的商業(yè)化成績(jī)，這無(wú)疑是對(duì)整個(gè)細(xì)胞療法在實(shí)體瘤的肯定。屆時(shí)，細(xì)胞療法在實(shí)體瘤的發(fā)展，也必然會(huì)涌入更多的資金青睞，取得更多的突破與更大的成就。

       創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的發(fā)展總是如此，需要一個(gè)引爆點(diǎn)，徹底點(diǎn)燃市場(chǎng)的熱情。爆發(fā)之后的能量，也將超出想象。