2024年10月29日，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，禮來(lái)公司研發(fā)的匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）正式獲批上市，適應(yīng)癥為既往接受過(guò)BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

參一：NMPA官網(wǎng)

       匹妥布替尼片的特點(diǎn)

       Pirtobrutinib 作為非共價(jià)、可逆的 BTK 抑制劑，與傳統(tǒng)共價(jià)抑制劑有著顯著的區(qū)別。傳統(tǒng)的共價(jià)抑制劑如伊布替尼等，通過(guò)不可逆地與 BTK 激酶結(jié)構(gòu)域中的 C481 殘基結(jié)合發(fā)揮作用。然而，一旦患者產(chǎn)生 BTK 耐藥突變，會(huì)使此類藥物不能與 C481 殘基結(jié)合，藥物的效果將大打折扣。而 Pirtobrutinib 采用非共價(jià)結(jié)合方式，不依賴于與 C481 殘基結(jié)合，即使患者出現(xiàn)耐藥突變，仍能發(fā)揮作用。這種非共價(jià)結(jié)合方式還具有其他優(yōu)勢(shì)，例如可逆性結(jié)合使得藥物在體內(nèi)的作用更加靈活，能夠根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整。此外，非共價(jià)結(jié)合避免了共價(jià)結(jié)合可能帶來(lái)的脫靶效應(yīng)和毒副作用，提高了藥物的安全性和耐受性。

       Pirtobrutinib 對(duì) BTK 具有高選擇性，比其他 BTK 抑制劑高 300 倍左右。這種高選擇性降低了藥物脫靶問(wèn)題出現(xiàn)的概率，從而提高了安全性。在臨床試驗(yàn)中，與其他 BTK 抑制劑相比，Pirtobrutinib 相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低。例如，最常報(bào)告的不良事件為疲勞、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等，且 1% 的患者因?yàn)樗幬锵嚓P(guān)不良事件而永 久性停藥。高選擇性使得 Pirtobrutinib 能夠更精準(zhǔn)地作用于 BTK 靶點(diǎn)，減少對(duì)其他正常細(xì)胞和組織的影響，為患者提供更加安全有效的治療選擇。

       匹妥布替尼片的療效

       Pirtobrutinib 在套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤等血癌中展現(xiàn)出了顯著的應(yīng)用價(jià)值和良好的療效。在套細(xì)胞淋巴瘤中，2023 年 1 月 27 日，F(xiàn)DA 已加速批準(zhǔn) pirtobrutinib 用于治療接受過(guò) BTK 抑制劑在內(nèi)的至少 2 線系統(tǒng)治療的、復(fù)發(fā)或難治性細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。該適應(yīng)癥在美國(guó)的獲批主要基于 BRUIN（NCT03740529）研究的療效數(shù)據(jù)，試驗(yàn)中納入了 120 名既往接受過(guò)一種 BTK 抑制劑治療的 MCL 患者，有效性方面，該試驗(yàn) ORR 為 50%，完全緩解率（CR）為 13%，預(yù)估中位 DOR 為 8.3 個(gè)月，預(yù)估的 6 個(gè)月 DOR 率為 65.3%。

       在慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤中，2023 年 12 月 1 日，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn) pirtobrutinib 用于既往接受過(guò)至少兩線治療（包括 BTK 抑制劑和 BCL - 2 抑制劑）的慢性淋巴細(xì)胞白血病 / 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。BRUIN 試驗(yàn)（NCT03740529）評(píng)估了其療效，納入了 108 例既往接受過(guò)至少兩線治療（包括 BTK 抑制劑和 BCL - 2 抑制劑）的 CLL/SLL 患者，ORR 為 72%（95% CI：63，80），中位 DOR 為 12.2 個(gè)月（95% CI：9.3，14.7）。

       Pirtobrutinib 對(duì) BTK 耐藥突變患者具有顯著的有效性，充分展示了其克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的潛力。傳統(tǒng)的 BTK 抑制劑由于 C481S 突變導(dǎo)致的獲得性耐藥問(wèn)題，使得療效大打折扣。而 Pirtobrutinib 作為非共價(jià)（可逆）BTK 抑制劑，不依賴于與 C481 位點(diǎn)直接結(jié)合發(fā)揮作用，顯示出克服對(duì)共價(jià) BTKI 耐藥性的能力。

       在 BRUIN 研究中，對(duì)于既往接受過(guò) BTK 抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者，客觀緩解率達(dá)到了 50%，對(duì)于既往接受過(guò)至少兩線治療（包括 BTK 抑制劑和 BCL - 2 抑制劑）的慢性淋巴細(xì)胞白血病 / 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者，客觀緩解率為 72%。這些數(shù)據(jù)充分證明了 Pirtobrutinib 即使對(duì)于已經(jīng)接受過(guò) BTK 治療并且產(chǎn)生耐藥性的患者，仍然能夠發(fā)揮有效的治療作用。

       新藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)與價(jià)值

       Pirtobrutinib 的獲批上市將會(huì)給 BTK 抑制劑市場(chǎng)帶來(lái)了巨大的沖擊，極大地改變了市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。在與一代抑制劑伊布替尼的競(jìng)爭(zhēng)中，伊布替尼雖然先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，早期占據(jù)了大部分市場(chǎng)份額，但其選擇性較差，存在皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等副作用。而 Pirtobrutinib 作為非共價(jià)、可逆的 BTK 抑制劑，具有高選擇性和低不良事件發(fā)生率的優(yōu)勢(shì)，對(duì) BTK 具有高選擇性，比伊布替尼高 300 倍左右，降低了藥物脫靶問(wèn)題出現(xiàn)的概率，使得 Pirtobrutinib 具有更好的安全性。

       與二代抑制劑相比，如阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼等，雖然它們?cè)谝淮幕A(chǔ)上優(yōu)化了化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì) BTK 靶點(diǎn)具有更精準(zhǔn)的選擇性和更好的抑制作用，這將在很大程度上減少脫靶，具有更高的靶點(diǎn)選擇性和更低的毒性，但仍然存在耐藥性問(wèn)題。而 Pirtobrutinib 以非共價(jià)結(jié)合 BTK，不與 C481 位點(diǎn)結(jié)合，有望解決耐藥性問(wèn)題。

       目前，BTK 抑制劑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，全球已有 6 款 BTK 抑制劑獲批上市，另有 6 款處于 III 期研究階段。Pirtobrutinib 的上市為患者提供了新的治療選擇，也促使其他 BTK 抑制劑研發(fā)企業(yè)加快研發(fā)步伐，提高產(chǎn)品質(zhì)量和療效，以應(yīng)對(duì)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。同時(shí)，Pirtobrutinib 的成功也為后來(lái)者提供了新的研發(fā)思路和方向，推動(dòng)了 BTK 抑制劑市場(chǎng)的不斷發(fā)展和創(chuàng)新。

       禮來(lái) BTK 抑制劑 pirtobrutinib 雖然已經(jīng)在多個(gè)適應(yīng)癥上取得了顯著的成果，但未來(lái)仍有廣闊的臨床研究空間。一方面，禮來(lái)可以進(jìn)一步擴(kuò)大 pirtobrutinib 的適應(yīng)癥范圍，探索其在其他血液腫瘤以及可能的實(shí)體瘤中的應(yīng)用潛力。例如，一些研究表明 BTK 抑制劑在特定類型的實(shí)體瘤中也可能發(fā)揮作用，禮來(lái)可以通過(guò)開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)，評(píng)估 pirtobrutinib 在這些領(lǐng)域的療效和安全性。

       另一方面，禮來(lái)可以深入研究 pirtobrutinib 與其他藥物的聯(lián)合治療方案。目前，腫瘤治療越來(lái)越傾向于多藥聯(lián)合的綜合治療模式，通過(guò)不同機(jī)制的藥物協(xié)同作用，可以提高治療效果，降低耐藥性的發(fā)生。例如，pirtobrutinib 可以與化療藥物、免疫治療藥物等聯(lián)合使用，探索在不同腫瘤類型中的最 佳聯(lián)合治療方案。

       結(jié)語(yǔ)

       隨著全球腫瘤發(fā)病率的不斷上升，對(duì)高效、安全的腫瘤治療藥物的需求也在持續(xù)增長(zhǎng)。BTK抑制劑匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）作為一種重要的腫瘤治療藥物，具有獨(dú)特的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和臨床價(jià)值。其非共價(jià)結(jié)合方式和高選擇性，使其在克服耐藥性和提高安全性方面表現(xiàn)出色，將大大提高患者的治療質(zhì)量。

       參考文獻(xiàn)

       1.國(guó)家藥品監(jiān)督局官網(wǎng)（NMPA）

       2.禮來(lái)公司官網(wǎng)