MASH玩家似乎頂住了GLP-1的壓力。

       在此之前，由于替爾泊肽等GLP-1在MASH臨床中展現出過分優(yōu)秀的數據，導致市場擔心，大部分MASH玩家，可能都要活在GLP-1的陰影之下。

       在創(chuàng)新藥領域，向來是弱肉強食。一款療效更好的新機制藥物的出現，往往會對現有選手帶來毀滅性打擊。Madrigal等MASH核心玩家，也早早領略過了GLP-1沖擊波，股價一度大跌超20%。

       而在最新的三季報發(fā)布后，Madrigal股價接連上漲超20%，短短兩個交易日，一掃此前的陰霾。

       股價大漲一方面是因為，Madrigal的MASH新藥Rezdiffra，在上市的第二個完整季度銷售額達6220萬美元。這幾乎超出了市場預期的2倍。此前，市場預期Rezdiffra的商業(yè)化會較為坎坷。

       另一方面是因為GLP-1的“助攻”。前有禮來減肥藥銷售額不及預期，后有諾和諾德MASH三期臨床初步數據不理想，這讓市場看到，非GLP-1靶點修復長期放量邏輯的可能。

       無論如何，Madrigal的表現已經展示了，MASH這一百億美金市場的爆發(fā)力。當然，更激烈的競爭也在醞釀之中。

業(yè)績大爆發(fā)

       Madrigal交出了一份遠超市場預期的成績單。

       如下圖所示，今年上市后第一個季度Rezdiffra銷售額為1460萬美元，第二個季度銷售額就來到了6220萬美元，幾乎是市場預期的2倍以上。

       此前，市場普遍預期其銷售額為3400萬美元，Evercore預期較高，也只有4500萬美元。

       Madrigal也直言，這超出了公司預期。核心是其在美國獲得了80%的商業(yè)保險覆蓋，進而提前實現公司預計本年度第四季度才會達到的里程碑。并且，95%的支付可以接受無創(chuàng)檢測而并不要求穿刺活檢診斷，這對于提高患者依從性幫助極大。

       處方醫(yī)生指標方面，此前Madrigal的目標是6000名肝病學家和胃腸病學家，其中20%的醫(yī)生在第二季度為Rezdiffra開了處方，到了第三季度，這一滲透率提升至40%，并且，Madrigal表示每個處方者開出的處方數量越來越多。

       這樣的處方滲透率，也體現在其患者數量方面，由上個季度的2000名迅速增長到這個季度的6800名。

       總而言之，Rezdiffra的業(yè)績爆發(fā)式增長，得益于其在商業(yè)化層面的努力。Madrigal首席執(zhí)行官Bill Sibold在三季度業(yè)績電話會議上表示，“我們現在已經推出六個月了，我們從處方者那里聽到的反饋仍然非常積極”，因為醫(yī)生發(fā)現更容易為患者開具Rezdiffra。

       除此之外，Madrigal還公開“感謝”了諾和諾德，“感謝諾和諾德幫我們教育了MASH市場，把市場關注度、疾病認知度、檢測率、確診率提起來。”

       諾和諾德專注于更大的確診和未確診患者群體；

       在司美格魯肽高停藥率之后能留下足夠多的二線患者；

       這個龐大而未被充分滲透的市場中，顯然有多種機制來治療這種具有挑戰(zhàn)性的疾病。我們期待聯合治療成為治療范式的一部分。事實上，這已經發(fā)生了。目前，大約25%的Rezdiffra患者正在使用Rezdiffra與GLP-1聯合治療他們的合并癥，如果包括以前使用GLp-1的患者，這一比例可能會高得多。

       言下之意，MASH一下從GLP-1受害者變成了“受益者”。畢竟，在此之前，市場已經預期大多數MASH玩家，可能要活在GLP-1的陰影之下。

GLP-1的反向助攻

       就在Madrigal公布業(yè)績前一天，禮來發(fā)布了三季報，替爾泊肽（Zepbound和Mounjaro）增長不及預期，公司股價應聲大跌。

       其中，在三季度Mounjaro銷售收入31.1億美元，相較去年同期實現翻倍增長，但大幅低于此前預期的42億美元；Zepbound銷售收入12.6億美元，同樣低于此前分析師預期的17億美元。

       禮來將此歸咎為供應問題，但看起來市場的悲觀情緒依舊被點燃。

       而在替爾泊肽的增速對比之下，Madrigal如此提氣的業(yè)績一出，一掃被GLP-1支配的陰霾，其股價應聲大漲20%。

       這還只是開始。由于諾和諾德的不及預期，次一交易日Madrigal再次大漲23%。短短兩個交易日，股價漲幅接近50%。

       11月1日，諾和諾德公布了司美格魯肽（Wegovy）治療MASH的三期臨床ESSENCE研究的初步結果。

       結果顯示，與安慰劑相比，Wegovy在改善肝纖維化的同時不加重脂肪性肝炎，并在不加重肝纖維化的前提下實現了脂肪性肝炎的消退。

       具體來說，第72周時，37%的Wegovy組患者在無脂肪性肝炎惡化的情況下獲得肝纖維化改善，而安慰劑組這一比例為22.5%；62.9%的Wegovy組患者在無肝纖維化惡化的情況下實現脂肪性肝炎消退，而安慰劑組這一比例為34.1%，兩個終點均具有顯著性。

       37%、62.9%的數值足夠優(yōu)秀，不過，ESSENCE研究的安慰劑效應“突出”，分別為22.5%和34.1%。經過安慰劑修正后，上述兩個終點的數值分別為14.5%、28.8%。

       相比于THRβ和FGF21等其他機制，Wegovy在改善纖維化終點依然沒有太大優(yōu)勢。

       比如Rezdiffra作為THR-β激動劑在3期臨床中，低劑量組24%、高劑量組26%的患者都實現了肝臟纖維化的改善，而安慰劑組為14%，高劑量組安慰劑修正后為12%。

       而Akero的FGF21類似物Efruxifermin則在2期臨床中，展現出比強悍的纖維化改善能力：75%的患者達到試驗主要終點，安慰劑組為24%，安慰劑修正后依然達到51%。

       對于已經上市的Rezdiffra來說，一旦司美格魯肽拿出如同替爾泊肽MASH 2期臨床般的亮眼數據，其勢必首當其沖。

       而如今，司美格魯肽拿出的數據并沒有比Rezdiffra優(yōu)秀太多。這讓市場松了一口氣，加之Rezdiffra自身的商業(yè)化表現，股價進一步大漲。

       可以說，GLP-1的不及預期，讓Madrigal“躺贏”了。

       當然，目前的數據只是ESSENCE研究的初步結果，最終表現還需時間的驗證；Madrigal業(yè)績爆發(fā)的持久性，也需要時間的驗證。

百億美金市場加速向前

       作為一個現象級靶點，GLP-1類藥物的潛力遠遠沒有釋放完全，除了降糖、減肥適應癥，GLP-1還在不斷擴張適應癥。

       在GLP-1的強大攻勢下，市場已經漸漸形成一個共識，那就是很多人要活在GLP-1的陰影之下。

       市場也無數次告訴過我們，這種高度一致的預期也存在著潛在風險。禮來三季報不及預期之后的下跌，以及Madrigal的“躺贏”就是最新的例證。

       Madrigal的首席執(zhí)行官Bill Sibold表示，必須要承認替爾泊肽的競爭，但其也對未來充滿自信，要自行商業(yè)化，并以Rezdiffra為起點打造一個MASH帝國。“沒有人比我們好，它們都不是藥丸。你問病人，他們還有很多其他的東西要吃，添加藥丸比添加另一種注射劑要容易得多。”

       甚至，Madrigal還在業(yè)績PPT報告中列舉了一些GLP-1不如Rezdiffra的地方。如下圖所示，Rezdiffra是肝臟導向，耐受性更好，給藥方式更好等等。

       當然，支撐Madrigal野心的關鍵還在于，這是一個規(guī)?？蛇_百億美金的藍海市場。

       首先，MASH患者規(guī)模龐大。盡管其誘因還有待繼續(xù)研究，但肥胖、老齡化毫無疑問是極為重要的誘因。《柳葉刀》子刊一項針對全球NAFLD（MASH是該疾病的嚴重類型）流行病學系統性回顧和薈萃分析顯示，超重和肥胖者（51.6%）明顯高于體重健康或偏低人群（14.4%），50歲以上人群（49.2%）明顯高于50歲以下人群（34.6%）。

       這意味著MASH患者人群并不會太低。根據AASLD數據，MASH全球患病率高達5.27%，部分區(qū)域超過6%。

       其次，患者有著明確的治療需求。因為約20%的MASH患者可能在3-4年時間內，從肝纖維化加重進一步發(fā)展成為肝硬化患者，導致肝衰竭等問題，并且還有概率致癌。

       肝硬化幾乎不可逆轉，肝纖維化組織學上是可逆的，若對肝硬化不加以干預，患者易走向失代償或肝癌。因此，幫助改善纖維化并在患者進展為肝硬化之前解決MASH，是非常關鍵的。

       最后，可觀的藥物定價。由于目前MASH藥物處于藍海狀態(tài)，因此全球范圍內定價相對可觀。Madrigal為Rezdiffra制定的價格是每年47400美元，這處于市場此前預期的中上水平。

       此前，頗具影響力的成本監(jiān)管機構Institutefor Clinicaland Economic Review認為，該藥物的凈價格在每年39600美元至50100美元之間，是具有經濟價值的。

       Evercore的分析師估計，在現有適應癥只能針對部分MASH患者群體的情況下，Rezdiffra在2030年的全球銷售額可能達到約26億美元，峰值時可能達到55億美元。

       種種因素疊加，使得MASH成為一個極具誘惑的市場。而今年3月份，Rezdiffra獲批上市，開啟MASH元年，也正式拉開了這一市場的激烈角逐。

       在治療藥物方面，諸多藥企還在不斷探索。Rezdiffra雖率先上市，但我們對于MASH的機制仍在探索，治療藥物機制較多，必然會產生更多的變數。在這個過程中，中國企業(yè)也在深度參與其中，包括中國生物制藥、歌禮制藥、眾生之遙、東陽光藥等藥企，均在MASH領域投入了極大的資源。

       另外，MASH藥物的治療，需要同時緩解纖維化并降低肝脂肪含量，涉及到的代謝通路復雜，其最終治療方案可能需要聯合多個藥物進行治療。就未來而言，聯合療法的構建，將會是應對激烈競爭的一種方式。

       這也與Madrigal在電話會上的期待一致，希望聯合治療成為治療范式的一部分。一旦接受這一現實，Rezdiffra以及后續(xù)其他MASH藥物，能夠爭取的最大生存空間就是聯用GLP-1。

       無論如何，MASH這一百億美金市場的競爭，只會越來越激烈。