胰腺癌由于惡性程度高，且一直缺少有效藥物治療，素有“癌癥之王”的稱號。但是研發(fā)界對于攻克該癌種的努力從未停止。

       近日，恒瑞醫(yī)藥宣布伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）聯(lián)合治療晚期胰腺癌Ⅲ期研究結(jié)果登載于Nature子刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》上，研究結(jié)果表明，伊立替康脂質(zhì)體聯(lián)合方案相較于對照組，胰腺癌患者死亡風(fēng)險降低了37%。

       化療之外的下一個時代，或許ADC藥物將成為抗擊胰腺癌的主力軍。例如信達(dá)生物以cluadin18.2為靶點的ADC與樂普生物以EGFR為靶點的ADC各有驚喜，在胰腺癌的緩解率上都展現(xiàn)了具有突破性的療效。

       此外，康方也在免疫療法上對胰腺癌進(jìn)行突破，探索雙抗聯(lián)用對胰腺癌的治療。

       癌癥之王這道口子，正在被越撕越大。

       胰腺癌與創(chuàng)新化療

       “癌癥之王”胰腺癌的預(yù)后極差，生存期非常短，5年生存率約為10%，該癌種早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)即晚期，晚期的治療方式也非常有限。

       根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）發(fā)布的診療指南，對于晚期胰腺癌而言，無論一線還是二線，治療的主要手段都是化療。一線而言，較為主要的療法是吉西他濱聯(lián)用白蛋白紫杉醇，二線是納米脂質(zhì)體伊立替康。

       目前在該癌種上，PD-1等免疫檢查點抑制劑還沒有獲批，各類大分子療法的推進(jìn)遇到了非常大的障礙，這與胰腺癌本身的一些特性密切相關(guān)。

       根據(jù)綜述《PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療胰腺癌研究進(jìn)展》，大多數(shù)類型的胰腺癌被認(rèn)為屬于靜態(tài)免疫或耐藥的腫瘤，因為PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療胰腺癌的臨床效果和敏感性高度依賴腫瘤免疫微環(huán)境和PD-L1的表達(dá)水平。

       但是發(fā)揮免疫作用的細(xì)胞主要分布于瘤周間質(zhì)，而腫瘤內(nèi)實質(zhì)分布非常少，而胰腺惡性腫瘤的間質(zhì)組織血管化差，腫瘤間質(zhì)中成纖維細(xì)胞豐富，含有大量的促結(jié)締組織增生基質(zhì)。

       這樣的情況下，別說T細(xì)胞等免疫相關(guān)細(xì)胞難以從間質(zhì)進(jìn)入腫瘤實質(zhì)，就連大分子藥物也難以進(jìn)入，從而導(dǎo)致PD-1單抗難以發(fā)揮出其滿意的功效。

       對化療小分子藥物劑型的創(chuàng)新，加強藥物對腫瘤內(nèi)部的滲透，是前些年發(fā)展胰腺癌療法的重要方向。伊立替康脂質(zhì)體注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center與HERMES BioSciences開發(fā)，后來，中國臺灣的智擎生技（Pharma Engine）引進(jìn)了亞洲區(qū)域權(quán)益。而近期，恒瑞在原研方的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，開發(fā)出了創(chuàng)新型的伊立替康脂質(zhì)體——HR070803。

       該脂質(zhì)體在前人基礎(chǔ)上進(jìn)一步突破，使其藥物釋放更加具有持久性，不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吸收，通過增加在血液循環(huán)的時間，來提高對腫瘤組織滲透的可能性。與原研藥物相比，該藥的差異化優(yōu)勢在于分子粒徑更?。∣NIVYDE分子直徑超過100nm，而該分子的直徑為80-90nm），更加利于向腫瘤內(nèi)部進(jìn)行滲透。

       根據(jù)恒瑞該藥III期臨床數(shù)據(jù)，治療組的OS為7.4個月，而安慰劑組的OS為5個月，HR值達(dá)到了0.63，治療組的患者顯著獲益。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4

       無進(jìn)展生存期的獲益則更加明顯：治療組的mPFS為4.2個月，安慰劑組的mPFS為1.5個月，HR達(dá)到了0.36。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4

       恒瑞在該藥上，可以說是大獲成功的。

       胰腺癌與IBI343

       ADC是化療的延續(xù)，依靠著旁觀者效應(yīng)，也許ADC藥物能夠?qū)υ摪┓N起到意想不到的治療效果。

       信達(dá)的claudin18.2靶向ADC——IBI343已經(jīng)公布了初步療效，令人驚喜。

       信達(dá)的IBI343目前結(jié)構(gòu)是較為清晰的，其抗體是HB37A6，抗體親和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2單抗）高一個數(shù)量級，linker用的是synaffix糖基定點偶聯(lián)技術(shù)，其平臺的核心差異化在于linker的親水性，這是目前ADC發(fā)展的主要方向，增加親水性有助于延長ADC藥物的血液循環(huán)時間，有助于延長藥物起效時長，和上文的脂質(zhì)體劑型創(chuàng)新類似，都是為了增加ADC藥物到達(dá)腫瘤的可能性。

       payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一樣，二者都是喜樹堿毒素的衍生物，結(jié)構(gòu)差異主要在于烷環(huán)上氨基和酰胺＋羥基結(jié)構(gòu)的差異，當(dāng)然，喜樹堿類毒素的主要活性結(jié)構(gòu)在于最下面的內(nèi)酯環(huán)和羥基的手性結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)上的差異使得二者毒性上有差異，Exatecan的毒性是比DXD強上許多的，這使得二者的DAR值設(shè)計上會有差異，信達(dá)的IBI343的DAR值為4，而第一三共以DXD為payload的ADC藥物DAR值，例如DS-8201為8。這是為了提升IBI343的安全性，擴大治療窗口。

       IBI343由于糖基定點偶聯(lián)，可以說強在它的穩(wěn)定性，但在旁觀者效應(yīng)的殺傷上，或許不如Dxd，各有優(yōu)劣。

       信達(dá)的IBI343可以說是為消化道腫瘤而生的，claudin18.2這個靶點就是為了應(yīng)對各類消化道癌癥，但上一時代的相關(guān)單抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展現(xiàn)了希望。

       今年ASCO上，IBI343展現(xiàn)了治療晚期胰腺癌初步的療效。

       患者基線上，入組35名晚期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）或膽道癌（BTC）患者，所有受試者既往均接受至少1線治療，中位治療線數(shù)為2線。也就是說，患者中位數(shù)線數(shù)上，都接受過伊立替康脂質(zhì)體的治療。

       治療效果上，在25例至少接受過1次基線后腫瘤評估的受試者中，7例達(dá)到部分緩解(PR)，其中5例為PDAC患者。在6 mg/kg劑量組，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受試者中，13例至少進(jìn)行了1次基線后腫瘤評估，其中5例受試者達(dá)到PR，ORR達(dá)到了38.5%。

       安全性方面，25.7%受試者發(fā)生三級及以上與治療相關(guān)的不良反應(yīng)時間，對于ADC來說，這個安全性可以接受。

       目前，它被FDA授予快速通道資格。

       其他潛力管線

       除了上述管線外，胰腺癌目前的探索管線還有相當(dāng)一部分。

       樂普生物靶向TF的ADC管線便是其中非常優(yōu)異的潛力股。TF靶點的開發(fā)熱度相比而言并不算高，seagen的唯一一款獲批上市的TF靶點ADC藥物名為tisotumab vedotin，主要獲批治療宮頸癌。

       樂普的管線MRG004A同樣使用的是synaffix糖基定點偶聯(lián)技術(shù)，親水的linker延長在血液中循環(huán)的時間。不過它的payload為MMAE，或許毒素會比較general，與tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改進(jìn)使得其在治療潛力上更進(jìn)一步。

       在MRG004A的初步臨床試驗數(shù)據(jù)同樣在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg單藥治療12名可評估的胰腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高達(dá)83.3%（10/12）。5例組織因子高表達(dá)（TF≥50%）且前線治療線數(shù)2線以內(nèi)的胰腺癌患者之中，4名患者達(dá)到了部分緩解（PR），1例疾病穩(wěn)定（SD），ORR達(dá)到了80%，DCR達(dá)到了100%。

       此外，安全性數(shù)據(jù)目前來看也可以接受，總的63名實體瘤患者中，僅7.9%（5/63）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。

       目前，樂普生物的MRG004A獲得了FDA授予的在胰腺癌適應(yīng)癥上的孤兒藥認(rèn)定。

       除了ADC外，康方致力于在抗體療法上撕開一道口子，用雙抗的聯(lián)用打破ICIs療法無法用于胰腺癌的魔咒。根據(jù)clinical trial網(wǎng)站的檢索，其在今年10月開展了AK104聯(lián)合AK112治療胰腺癌的Ib/II期試驗，編號為NCTO6646055。

       結(jié)果如何，靜候佳音。

       結(jié)語：胰腺癌被稱為“癌王”不是沒有緣由，但“癌王”終會被新型療法戰(zhàn)勝，ADC作為化療的延續(xù)，將會在胰腺癌治療上打出如何出色的戰(zhàn)績，將會在接下來的III期大型試驗中進(jìn)一步展現(xiàn)。

       參考來源：

       1.汝繼軒,吳川林,張占田,等.PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療胰腺癌研究進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003.

       2.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4

       3.AACR摘要集

       4.CSCO診療指南