2024年11月21日，全球首 款HIF-2α抑制劑Belzutifan（貝組替凡，商品名：Welireg）在國內(nèi)正式獲批上市，為眾多罹患Von Hippel-Lindau（VHL）病相關(guān)腎細(xì)胞癌（RCC）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的患者帶來了新的治療方案。

       默沙東在抗腫瘤領(lǐng)域不斷發(fā)力，從明星抗癌藥Keytruda進(jìn)博會(huì)前在中國獲批，到抗PD-1單抗帕博利珠單抗新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，再到如今HIF -2α抑制劑在國內(nèi)獲批引發(fā)關(guān)注，均是其深耕抗腫瘤賽道結(jié)出的“碩果”。

來源：NMPA官網(wǎng)

       HIF-2α抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

       HIF-2α抑制劑的作用機(jī)制主要在于抑制HIF-2α的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而阻斷其與下游靶基因的相互作用，減少腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成。HIF-2α在腎臟、肺和心臟等特定器官中表達(dá)，與HIF-1α相比，其調(diào)節(jié)的靶基因具有一定重疊性，但在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮截然相反的作用。HIF-2α的過度表達(dá)往往與多種惡性腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)，特別是在腎細(xì)胞癌中，約90%的透明細(xì)胞RCC腫瘤中存在VHL基因的失活，導(dǎo)致HIF-2α的積累。

       Belzutifan作為首 款獲批的HIF-2α抑制劑，具有顯著的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。其通過高效抑制HIF-2α的活性，能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖速率，減少血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。在聯(lián)合治療方面，默沙東抗腫瘤新藥與其他藥物聯(lián)合使用，展現(xiàn)出了令人矚目的治療效果。例如：美國食藥監(jiān)局FDA核準(zhǔn)上市的PD-1明星抗癌藥Keytruda，在聯(lián)合阿西替尼、卡博替尼、IDO、樂伐替尼等藥物治療不同癌癥時(shí)，疾病控制率都有顯著提高。

       默沙東的Belzutifan作為全球首 款HIF-2α抑制劑，在聯(lián)合卡博替尼治療晚期ccRCC研究中，疾病控制率（CR+PR+SD）為92.7%。這表明默沙東抗腫瘤新藥與其他藥物聯(lián)合使用，能夠發(fā)揮更好的治療效果。

       在同類競(jìng)品方面，目前市場(chǎng)上尚無其他HIF-2α抑制劑獲批上市，但已有多個(gè)藥物處于研發(fā)階段。例如，諾華制藥的DFF332、NiKang Therapeutics Inc的NKT-2152（與上海翰森合作開發(fā)）、Arrowhead Pharmaceuticals Inc的ARO-HIF2（基因療法）以及Arcus Biosciences Inc公司的AB-521等。在國內(nèi)，貝達(dá)藥業(yè)的BPI-452080也是一款備受關(guān)注的HIF-2α抑制劑。這些藥物的研發(fā)進(jìn)展，將進(jìn)一步豐富HIF-2α抑制劑的市場(chǎng)格局，為患者提供更多的治療選擇。

       此外，HIF-2α抑制劑的研發(fā)和應(yīng)用不僅局限于腫瘤領(lǐng)域。近年來，有研究表明HIF-2α抑制劑在治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）等血管性疾病方面也展現(xiàn)出潛在的治療價(jià)值。通過抑制HIF-2α的活性，可以逆轉(zhuǎn)PAH患者的嚴(yán)重血管重構(gòu)和右心衰。

       HIF-2α抑制劑臨床表現(xiàn)

       Belzutifan的臨床數(shù)據(jù)充分展示了其作為HIF-2α抑制劑的顯著療效和安全性。在臨床試驗(yàn)中，針對(duì)罹患VHL相關(guān)性腎細(xì)胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，Belzutifan展現(xiàn)出了顯著的治療成效。

       在一項(xiàng)名為LITESPARK-005的三期臨床試驗(yàn)中，Belzutifan與依維莫司（Afinitor）進(jìn)行了對(duì)比研究。該試驗(yàn)共招募了746名患者，隨機(jī)分配接受每天一次、每次120毫克的口服Belzutifan或每天一次、每次10毫克的口服依維莫司治療。結(jié)果顯示，與依維莫司相比，Belzutifan治療患者的無進(jìn)展生存期（PFS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。此外，Belzutifan還在客觀反應(yīng)率（ORR）方面取得了顯著改善。

       另一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了Belzutifan的療效。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，Belzutifan作為二線或二線以上治療藥物，顯著提高了患者的疾病控制率，并表現(xiàn)出良好的耐受性。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了Belzutifan在腎細(xì)胞癌治療中的潛在價(jià)值。

       此外，新型HIF-2α抑制劑Casdatifan也在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出令人鼓舞的結(jié)果。在一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者的1/1b期臨床試驗(yàn)中，Casdatifan快速控制腫瘤生長，提高了疾病控制率，且耐受性可接受。這些數(shù)據(jù)為Casdatifan的未來臨床應(yīng)用提供了有力支持。

       HIF-2α抑制劑的臨床數(shù)據(jù)不僅展示了其顯著的療效，還驗(yàn)證了其良好的安全性和耐受性。

       HIF-2α抑制劑市場(chǎng)幾何？

       從市場(chǎng)需求來看，腎癌是泌尿系統(tǒng)中較常見的惡性腫瘤，患者數(shù)量眾多。傳統(tǒng)治療手段如化療等效果有限，而靶向治療顯示出對(duì)晚期腎癌有更為顯著的療效，Belzutifan作為全球首 款獲批的HIF-2α抑制劑，其市場(chǎng)價(jià)值不言而喻。

       默沙東公司在研發(fā)和推廣該藥物方面投入了大量資源，并獲得了顯著的回報(bào)。根據(jù)默沙東2023年財(cái)報(bào)顯示，Belzutifan的銷售額達(dá)到2.18億美元，增長率高達(dá)77.2%。這一數(shù)據(jù)充分展示了Belzutifan在市場(chǎng)上的強(qiáng)勁表現(xiàn)。作為一款創(chuàng)新藥物，Belzutifan在市場(chǎng)上享有較高的定價(jià)權(quán)。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)表明，部分地區(qū)該藥物40mg規(guī)格的零售價(jià)格在12-21萬人民幣之間，這為其銷售額的增長提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       除了直接的經(jīng)濟(jì)效益外，Belzutifan的研發(fā)和上市還為默沙東帶來了重要的戰(zhàn)略價(jià)值。通過收購Peloton

       Therapeutics公司，默沙東獲得了這款HIF-2α抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)權(quán)。這一收購不僅豐富了默沙東的腫瘤藥物管線，還為其在腎癌等腫瘤領(lǐng)域的深入研究提供了重要支持。

       此外，Belzutifan的成功上市，也為默沙東在HIF-2α抑制劑領(lǐng)域樹立了良好的品牌形象和市場(chǎng)地位。隨著Belzutifan在國內(nèi)的獲批上市，其市場(chǎng)潛力將進(jìn)一步釋放。中國作為全球最大的醫(yī)藥市場(chǎng)之一，對(duì)于抗腫瘤新藥的需求日益增長。

       Belzutifan作為首 款獲批的HIF-2α抑制劑，除了治療腎細(xì)胞癌外，HIF-2α抑制劑還有望在肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。這將進(jìn)一步推動(dòng)HIF-2α抑制劑市場(chǎng)的發(fā)展，為制藥企業(yè)帶來更多的商業(yè)機(jī)會(huì)。

       結(jié) 語

       HIF-2α抑制劑作為近年來腫瘤研究領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)，該藥的獲批為腫瘤治療帶來了新的機(jī)遇，默沙東等制藥公司的持續(xù)研發(fā)投入也為腫瘤治療領(lǐng)域帶來了信心。隨著研究的不斷深入和市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大，HIF-2α抑制劑將成為抗腫瘤新藥領(lǐng)域的重要力量。

       參考文獻(xiàn)：

       1. 默沙東2023年財(cái)報(bào)

       2. Choueiri TK, Garmezy B, Park SH, et al. Casdatifan in patients with previously treated clear cell renal cell carcinoma and other solid tumors: preliminary results from ARC-20, a phase 1, open-label, dose-escalation and expansion study. Presented at: 2024 EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 23-25, 2024; Barcelona, Spain.