2019年1月，一份艱難的抉擇擺在百時美施貴寶面前。
彼時，百時美施貴寶宣布收購新基，一場高達740億美元的“世紀大并購”緩緩拉開帷幕。
不過，帷幕剛拉到一半就被卡住了，從中作梗的是美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會。在美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會看來，此次并購涉及壟斷問題：
新基擁有一款獲批上市銀屑病口服藥Otezla，而百時美施貴寶管線中也有一款銀屑病口服藥——TYK2抑制劑Sotyktu。
基于反壟斷的需求，百時美施貴寶面臨“二選一”的問題。這是一個艱難的抉擇。Otezla是一款已經(jīng)獲批上市，且年銷售額超十億美元的重磅炸彈；Sotyktu雖處于臨床階段，但可能成為希望之星。
最終，在權(quán)衡利弊之后，百時美施貴寶選擇留下Sotyktu，賣出Otezla。事后來看，百時美施貴寶賭對了，2022年9月Sotyktu獲批上市，成為唯一一款沒有黑框警告的JAK抑制劑，并成功帶火了TYK2抑制劑賽道。
不過，百時美施貴寶可能也低估了自免賽道的殘酷。
獲批至今，Sotyktu放量仍不及預期，同時又即將在銀屑病領(lǐng)域迎來最強對手——強生的Icotrokinra。這也意味著，Sotyktu面臨的局面將更加復雜。
自免市場，是餡餅，但也可能一招不慎，落入陷阱。
被寄予厚望的選手
TYK2抑制劑的火爆，并不讓人感到意外。畢竟，JAK抑制劑市場的前景，已經(jīng)被充分證明，只是安全性問題有待改善。
截至目前，JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個成員：
JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關(guān)；JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān)；JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān)；TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關(guān)。
JAK家族的每個成員都發(fā)揮著多種作用，所以當JAK藥物選擇性不足，對其他JAK家族成員出現(xiàn)抑制的時候，會產(chǎn)生多種副作用。
這也導致，JAK抑制劑一直不能擺脫FDA的黑框警告。而Sotyktu的出現(xiàn)，則打破了這一僵局。
Sotyktu采用了差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計，其與TYK2的假激酶結(jié)構(gòu)域JH2結(jié)合，使TYK2呈非活性構(gòu)象。
與JH1結(jié)構(gòu)域不同，不同的JAK家族成員的JH2結(jié)構(gòu)并不相同，所以在通過抑制這一結(jié)構(gòu)域，能只阻斷TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干擾素的信號傳導，并不會抑制其他的JAK通路。
這也帶來了安全性優(yōu)勢。2022年9月，F(xiàn)DA批準Sotyktu上市，用于治療銀屑病，并未像對其他JAK藥物一樣，給其加上黑框警告。
鑒于Sotyktu的表現(xiàn)，百時美施貴寶大膽預測，其銷售峰值將達40億美元。也正因此，Sotyktu獲批上市之后，也徹底讓TYK2抑制劑成為一個新“風口”。
Sotyktu開局不利
支撐TYK2抑制劑“風口”能否持續(xù)的關(guān)鍵，在于Sotyktu的銷售表現(xiàn)。很遺憾，目前百時美施貴寶的表現(xiàn)，并不能真正支撐這一點。
具體來看，Sotyktu在2023年銷售額為1.7億美元；2024年，爬坡速度并不快，Q1、Q2、Q3銷售收入分別為4400萬美元、5300萬美元、6600萬美元。第三季度，Sotyktu的同比增幅已經(jīng)為零。
不管是銷售總額，還是爬坡周期，目前Sotyktu的表現(xiàn)均顯著低于市場預期。畢竟，Sotyktu的首發(fā)適應癥銀屑病，是一個超級市場。
銀屑病是一種常見的慢性、系統(tǒng)性免疫介導疾病，在美國影響著近750萬人；并且，銀屑病被稱為“不死的癌癥”，患者往往需要終身服藥，直到該藥不能控制病情。
這兩大因素導致，銀屑病市場規(guī)模不小。2019年，這一市場規(guī)模已超200億美金，老藥王阿達木單抗的成功，便離不開銀屑病適應癥的貢獻。
并且，Sotyktu還具有口服優(yōu)勢。與主流藥物需要注射相比，Sotyktu是市場唯二口服藥物，另一款為百時美施貴寶此前出售的Otezla?？雌饋恚琒otyktu實力甚至要比Otezla更強勁。
FDA對于Sotyktu的上市批準，是基于名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期臨床結(jié)果。
這兩項臨床試驗證明了，在1684名18歲及以上的中度至重度斑塊狀銀屑病患者中，每日服用一次的Sotyktu效果優(yōu)于安慰劑和每日服用兩次的Otezla。
但是，在這樣的情況下，Sotyktu上市兩年多，依舊未能打開局面。
殘酷的自免賽道
Sotyktu的銷售不利，凸顯了自免市場的殘酷。
在過去一年，Sotyktu的銷售問題一直是分析師關(guān)心的焦點，百時美施貴寶也一再為放量不及預期道歉并做出解釋。
目前來看，Sotyktu的不及預期，核心在于以下兩點：
第一，銀屑病市場的競爭確實過于激烈，這是管理層過去可能沒有意識到的，未來需要進一步提升執(zhí)行力；
第二，市場準入的難度要比想象中更大。競爭對手的壁壘，不僅是醫(yī)生的處方權(quán)，更包括渠道優(yōu)勢。
免疫學領(lǐng)域的產(chǎn)品都是由大型藥品福利管理公司（PBMs）嚴格控制和管理。由于根深蒂固的合同關(guān)系，百時美施貴寶進入優(yōu)先位置花費了很長的時間，截至今年6月末大概達成了65%的覆蓋率。并且，付出了更高的代價，根據(jù)第三季度電話會議，百時美施貴寶表示提高了回扣比例。也就是說，進行了更大規(guī)模的讓利。
正是如此，Sotyktu遲遲未能加速放量。對于百時美施貴寶來說，在搞定現(xiàn)有競爭對手的同時，還要提防后來者。
11月18日，強生的一則官宣，意味著該領(lǐng)域進入了新的高度。當日，強生宣布，ICONIC-LEAD臨床獲得頂線結(jié)果，意味著全球第一個選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽Icotrokinra即將上市。
若是Icotrokinra獲批，勢必會對Sotyktu帶來壓力。
在療效層面，Sotyktu第16周的PASI 90比例在27-36%左右，24周的PASI 90比例也只在32%-42%之間。
而Icotrokinra在治療第16周，相比于安慰劑組，治療組患者達到PASI 90的比例達到了49.6%，安慰劑組只有4.4%；實現(xiàn)IGA 0/1的比例也更高，達到64.7% ，安慰劑組8.3%。
患者的應答率，隨著用藥時間的增加而提高。在第24周時，Icotrokinra組分別有64.9%和74.1%的患者，達到PASI 90和IGA 0/1。
當然，Sotyktu擁有先發(fā)優(yōu)勢，也可能利用渠道優(yōu)勢打壓Icotrokinra。但不管怎么說，競爭難度進一步增強，是肉眼可見的事實。
可以說，在前景廣闊的市場上，Sotyktu卻踢到了鋼板上。
總結(jié)
首發(fā)適應癥“低開”，并不意味著Sotyktu失去看點，更不意味著TYK2抑制劑會掉落風口。畢竟，TYK2抑制劑的潛在適應癥，并不只有銀屑病。
但不管怎么說，Sotyktu的表現(xiàn)，仍給諸多參與者提了一個醒。在保持高預期的同時，也要充分做好打硬戰(zhàn)的準備。
因為，自免市場，并不只有坦途。
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