在上一篇文章里我們主要介紹了2017年美國(guó)孤兒藥獲批的基本情況，本文我們繼續(xù)介紹2017年歐盟孤兒藥的批準(zhǔn)情況。

       上文我們提到，歐洲將發(fā)病率低于1/2000的疾病定義為罕見(jiàn)病，據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的一些資料顯示，在歐洲大約有3千萬(wàn)人患有罕見(jiàn)病，大多數(shù)疾病的的發(fā)病人數(shù)小于十萬(wàn)分之一。

       美國(guó)1983年頒布了《孤兒藥法案》以后，EMA也于2000年4月正式實(shí)施孤兒藥法規(guī)，用于鼓勵(lì)制藥商對(duì)孤兒藥的研究、開(kāi)發(fā)及上市，同時(shí)也為歐洲各國(guó)孤兒藥法規(guī)的制定提供關(guān)鍵性的法律框架。

       根據(jù)EMA公布的一份資料（Orphan Medicines Figures2000-2016），2000-2016年期間，制藥企業(yè)共遞交孤兒藥申請(qǐng)2714份，孤兒藥產(chǎn)品委員會(huì)(COMP)對(duì)其中的1827個(gè)申請(qǐng)給予肯定意見(jiàn)，24個(gè)申請(qǐng)給予否定意見(jiàn)。歐盟委員會(huì)（EC）最終認(rèn)定1805個(gè)孤兒藥資格，評(píng)估期間申請(qǐng)人撤回的申請(qǐng)為684個(gè)。具體情況見(jiàn)表1。

       表1 2000-2016年期間孤兒藥認(rèn)定數(shù)量

       根據(jù)EMA公布的資料，這些認(rèn)定的1805個(gè)孤兒藥中，治療領(lǐng)域分布前三位的分別為：抗腫瘤藥占36%；肌肉、骨骼與神經(jīng)系統(tǒng)用藥占12%；消化道及代謝用藥占11%，詳細(xì)情況見(jiàn)圖1。

       圖1 2000-2016年期間COMP肯定的孤兒藥的治療領(lǐng)域分布

       另外，資料中顯示，2000-2016年共有128種孤兒藥在歐盟范圍內(nèi)獲得上市許可，詳見(jiàn)圖2。

       圖2 2000-2016年孤兒藥上市情況

       下面我們一起來(lái)盤點(diǎn)一下2017年歐盟批準(zhǔn)的孤兒藥的基本情況及其適應(yīng)癥：

       2017年，EMA共批準(zhǔn)孤兒藥13個(gè)，其中的五款（分別Spinraza、BRINEURA、Bavencio、Rydapt以及Xermelo）已提前獲FDA批準(zhǔn)（詳見(jiàn)表二）

       表二2017年EMA批準(zhǔn)的孤兒藥

       1、Cystadrops：2017年1月19日，CHMP批準(zhǔn)了Orphan Europe公司的Cystadrops（巰乙胺，mercaptamine），用于治療角膜胱氨酸晶體沉積的胱氨酸病患者。

       2、Ledaga：2017年3月3日，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)了瑞士生物制藥公司Actelion的抗癌藥Ledaga，用于蕈樣肉芽腫型皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（MF-CTCL）的治療，這是一種罕見(jiàn)的、潛在危及生命的免疫系統(tǒng)癌癥，是最常見(jiàn)類型的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，其病程具有不可預(yù)測(cè)性。在大約34%的患者中可觀察到病情進(jìn)展，在晚期階段時(shí)，MF-CTCL細(xì)胞能轉(zhuǎn)移至其他機(jī)體組織，包括肝、脾、肺。

       3、Chenodeoxycholic acid Leadiant：2017年4月10日，EMA 批準(zhǔn)鵝去氧膽酸用于先天性膽固醇27羥化酶缺乏的1個(gè)月以上嬰兒、兒童和成人原發(fā)性膽汁酸合成障礙患者治療。先天性膽固醇27羥化酶缺乏的膽汁合成障礙病在歐盟范圍內(nèi)發(fā)病率不超過(guò)十萬(wàn)分之二，因此該產(chǎn)品獲得了EMA孤兒藥認(rèn)定。鵝去氧膽酸已經(jīng)在我國(guó)使用多年，但在EMA還是首次批準(zhǔn)，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)該藥物。

       4、Natpar：2017年4月24日，EMA批準(zhǔn)了英國(guó)制藥商夏爾（Shire）的Natpar，使Natpar成為首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療慢性甲狀旁腺功能減退癥（縮寫hypoPT，簡(jiǎn)稱"甲旁減"）的激素療法，該藥適用于作為一種輔助藥物，用于單用標(biāo)準(zhǔn)療法（鈣+維生素D）無(wú)法充分控制病情的成人患者，提高血鈣濃度。該藥被授予孤兒藥地位以及有條件上市許可（CMA）。

       慢性甲狀旁腺功能減退癥（甲旁減）是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂疾病，由于甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素（PTH）水平不足引起，導(dǎo)致機(jī)體礦物質(zhì)平衡失調(diào)，表現(xiàn)為低鈣血癥（hypocalcemia，血鈣濃度低）和高磷血癥（hyperphosphatemia，血磷水平高），而低血鈣癥的典型癥狀包括肌肉痙攣和抽筋。

       5、Dinutuximab beta：2017年5月8日，英國(guó)EUSA制藥用于12個(gè)月及以上年齡的高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者治療的人鼠嵌合抗體ch14.18/CHO獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)上市的決定。

       神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童實(shí)體瘤患者中第二種最常見(jiàn)的腫瘤類型，僅次于腦瘤，嚴(yán)重影響著5歲以下兒童患者的生活。在歐洲，每年約有1200名兒童會(huì)被診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤，這是發(fā)病于神經(jīng)嵴細(xì)胞的一種罕見(jiàn)癌癥。

       6、Spinraza：2017年5月30日，由美國(guó)生物技術(shù)巨頭百健（Biogen）與Ionis制藥公司合作開(kāi)發(fā)的一款罕見(jiàn)病治療藥物Spinraza（nusinersen）獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，用于5q脊髓性肌萎縮癥（5q-SMA）的治療。此次批準(zhǔn)，使Spinraza成為歐洲市場(chǎng)首個(gè)治療SMA的藥物。該藥在美國(guó)和歐盟均被授予了孤兒藥地位，并且該藥已在2016年12月獲FDA批準(zhǔn)。

       脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）是一種會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和萎縮的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元性疾病，該病屬于基因缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，對(duì)患者周身上下的肌肉都會(huì)造成侵害，5q脊髓性肌萎縮癥是SMA的最常見(jiàn)類型，約占全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號(hào)染色體上的SMN1（運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。

       7、Brineura：2017年5月30日，歐盟授予BioMarin Pharmaceutical公司的Brineura（cerliponase alfa）上市許可，使得其成為首款受批的用以治療2型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（neuronal ceroid lipofuscinosis type 2，CLN2）的藥物。CLN為一組最常見(jiàn)的遺傳性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，由于一種叫做TPP1的三肽水解酶缺乏造成溶酶體儲(chǔ)存障礙，是一種致死疾病。Brineura是一種酶替代療法，其活性成分（cerliponase alfa）是人類TPP1的重組形式，而CLN2病患者恰恰缺乏這一重要的酶蛋白，其可直接注射至患者腦室內(nèi)，從而替代其缺失的TPP1酶，達(dá)到治療目的，該藥2017年4月27日已通過(guò)了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。

       8、Besponsa：歐盟委員會(huì)于2017年6月29日批準(zhǔn)了Besponsa在歐盟各地的上市許可授權(quán)，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）。上市許可持有人為輝瑞有限公司。

       9、Oxervate ：2017年7月6日，歐盟批準(zhǔn)了意大利生物制藥Dompé公司的新藥Oxervate (cenegermin)，用于中度至重度神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎。

       神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎是一種眼科罕見(jiàn)病，目前人群發(fā)病率約為萬(wàn)分之五。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜炎發(fā)病機(jī)制主要與三叉神經(jīng)損傷有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致角膜敏感性喪失。一些重度患者甚至發(fā)展成角膜潰瘍、溶解和角膜穿孔，最終極大影響患者視力。

       10、Bavencio：2017年9月18日，Bavencio獲歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，成為歐洲首個(gè)治療默克爾細(xì)胞癌mMCC的PD-1/PD-L1免疫療法。該藥已于今年3月獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)治療mMCC。

       默克爾細(xì)胞癌（MCC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性皮膚癌，臨床預(yù)后極差。轉(zhuǎn)移性MCC死亡率比黑色素瘤更高，1年生存率不超過(guò)50%，5年生存率不超過(guò)20%。在美國(guó)，每年新增大約1500例MCC病例；在歐洲，每年新增約2500例MCC病例。Bavencio的上市，標(biāo)志著轉(zhuǎn)移性MCC在臨床治療上的一個(gè)重大里程碑，將為該類患者群體提供一種迫切需要的重要治療選擇。

       11、Rydapt ：2017年9月18日，歐盟批準(zhǔn)諾華 FLT3 抑制劑 Rydapt 治療特定類型的急性髓系白血?。ˋML），此外監(jiān)管機(jī)構(gòu)還批準(zhǔn)這款藥物用于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（SM）及相關(guān)病癥，如肥大細(xì)胞白血病，這一決定使其成為首個(gè)被歐盟批準(zhǔn)用于這一罕見(jiàn)并危及生命病患人群的藥物。AML 是成人中最常見(jiàn)形式的急性白血病，這種病的生存率較低，確診五年后僅有四分之一的病人仍繼續(xù)存活。該藥已于今年4月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

       12、Xermelo：2017年9月18日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了Xermelo聯(lián)合生長(zhǎng)抑素類似物（SSA）用于類癌綜合征腹瀉在成人不充分控制的SSA治療。該批準(zhǔn)將允許IPSEN在歐盟、挪威和冰島等28個(gè)成員國(guó)中銷售Xermelo?。該藥已于2017年2月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，適用于僅使用生長(zhǎng)抑素類似藥治療疾病得不到控制的患者。

       13、Zejula：2017年11月16日，歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn) 了Tesaro 旗下 Zejula，這為某些患有鉑敏感的復(fù)發(fā)性高級(jí)嚴(yán)重上皮卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌成人患者提供了一種新的維持治療選擇。這次的批準(zhǔn)允許這款藥物用于對(duì)含鉑化療有完全緩解或部分緩解的患者。

       Zejula（niraparib）是歐洲獲批用于卵巢癌患者（不管患者 BRCA 突變狀況）的首個(gè)日用一次的口服多聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）1/2 抑制劑。歐洲每年大約有 4.5 萬(wàn)人被確診患有卵巢癌。在歐洲的女性中，卵巢癌是第 6 大常見(jiàn)癌癥。

       參考文獻(xiàn)：Orphan Medicines Figures2000-2016

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。