2014年的冰桶挑戰(zhàn)賽，"肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥"（ALS，俗稱漸凍癥）患者受到全球的關(guān)注，更多的人們開始關(guān)注罕見病。罕見病藥物系列的前兩篇我們分別介紹了美國與歐盟孤兒藥的基本法規(guī)及2017年藥物批準(zhǔn)情況，與二者相比，國內(nèi)罕見病藥物的發(fā)展速度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于美國及歐盟。

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       法規(guī)和政策的支持可以說是制約孤兒藥發(fā)展的重要因素之一,我們先從法規(guī)談起，看一下國內(nèi)和歐美在罕見病藥物發(fā)展進(jìn)程中的差距。

       美國

       1982年， FDA 在其機(jī)構(gòu)內(nèi)下設(shè)孤兒藥研發(fā)辦公室(Office of Orphan Products Development，簡稱OOPD)以統(tǒng)籌安排全國范圍的孤兒藥研發(fā)認(rèn)定等工作。1983年，《孤兒藥法案》 (Orphan Drug Act，ODA)正式出臺，這也是世界上最早的關(guān)于孤兒藥的一部法案，標(biāo)志著罕見病及孤兒藥制度體系的正式形成。此后，美國國會分別于1984年、1985年、1988年、2007年對ODA進(jìn)行了一定的修訂，使法律條文更為具體。1993年，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)成立罕見病研究辦公室(Office of Rare Diseases Research，簡稱OROR)以推動國內(nèi)罕見病的研究并向公眾提供各類信息；2002年，《罕見病法案》 (Rare Diseases Act)出臺，使罕見病研究有了明確的法律保障，罕見病研究基金也逐漸增加，使得孤兒藥制度體系更加完善。

       除此之外，美國還給予孤兒藥一系列優(yōu)惠的稅收政策，如：

       1、對于孤兒藥研發(fā)投入給予50%稅收優(yōu)惠政策；

       2、同時對Phase I到Phase III的臨床試驗，給予3000萬美金每年的資金支持；

       3、減免處方藥用戶費用，并開辟孤兒藥審批"綠色通道"，對獲得孤兒藥認(rèn)定的藥物進(jìn)行加速審批。

       歐盟

       歐洲藥品管理局（EMA）2000年4月正式實施孤兒藥法規(guī)，并同時成立了專門的委員會-孤兒藥委員會（COMP），承擔(dān)對申報罕見病認(rèn)定的建議性評估意見，歐盟委員會（EC）基于COMP的意見最終進(jìn)行孤兒藥認(rèn)定，最后已認(rèn)定的孤兒藥統(tǒng)一由歐盟人用藥品委員會（CHMP）采取集中式審評程序進(jìn)行上市審評審批。

       歐盟也出臺了許多孤兒藥的優(yōu)惠政策，如EMA對獲得孤兒藥認(rèn)定的企業(yè)（尤其是中小型企業(yè)）的監(jiān)管活動進(jìn)行費用減免，這些費用包括上市許可前的研究方案協(xié)助、上市許可申請和檢查費，上市許可后的申請變更費和年費。歐盟還每年向EMA提供專項研究資助，另外EMA還對孤兒藥申請人提供研究方案協(xié)助（protocolassistance），為已認(rèn)定孤兒藥品的申辦者提供協(xié)定幫助和科學(xué)意見。

       國內(nèi)

       國內(nèi)現(xiàn)狀----中國對罕見病的認(rèn)定至今并沒有明確的官方標(biāo)準(zhǔn)，更沒有關(guān)于罕見病的獨立法規(guī)以及完善、系統(tǒng)的審批政策，醫(yī)保報銷也甚微，可以說目前國內(nèi)"孤兒藥"研發(fā)仍在起步階段，涉足罕見病藥物的企業(yè)很少，甚至有人形象的用"三無"來形容我國孤兒藥目前的尷尬境地。另一方面，中國的罕見病患者已達(dá)2000萬人左右，罕見病的治療藥物基本依賴國外進(jìn)口，因此很多的罕見病患者或者無藥可用，或者無奈地選擇昂貴的進(jìn)口藥。

       近年來，國家及相關(guān)部門也在積極努力為我國孤兒藥的研究及發(fā)展創(chuàng)造有利條件，但由于缺乏系統(tǒng)性及有力的支持，進(jìn)程較緩，以下是收集整理的國內(nèi)頒布的政策及法規(guī)中涉及罕見病及藥物的條款或內(nèi)容：

       2007年：《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）

       《藥品注冊管理辦法》第32條規(guī)定：罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)在申請臨床試驗時提出，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。同時，第45條明確對于"治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥"可以實行特殊審批。

       2009年：《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》

       對于《藥品注冊管理辦法》的"特殊審批"進(jìn)行了具體說明：針對罕見病，規(guī)定國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心應(yīng)在收到特殊審批申請后20日內(nèi)組織專家會議進(jìn)行審查確定。申請?zhí)厥鈱徟纳暾埲?，在申報臨床試驗、生產(chǎn)時，均應(yīng)制定相應(yīng)的風(fēng)險控制計劃和實施方案。

       2013年：《關(guān)于深化藥品審評審批改革進(jìn)一步鼓勵創(chuàng)新的意見》

       鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，再一次重申"對重大疾病、罕見病、老年人和兒童疾病具有更好治療作用、具有自主知識產(chǎn)權(quán)和列入國家科技計劃重大專項的創(chuàng)新藥物注冊申請等，給予加快審評"。

       確立仿制藥優(yōu)先審評領(lǐng)域。針對仿制藥注冊申請，屬于臨床供應(yīng)不足、市場競爭不充分、影響公眾用藥可及性和可負(fù)擔(dān)性的藥品，兒童用藥、罕見病用藥等特殊人群用藥，以及其他經(jīng)上市價值評估確認(rèn)為臨床急需的藥品，實行優(yōu)先審評。

       2015年：《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（第230號）

       明確"防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥注冊申請"可實行單獨排隊，加快審評審批。

       2016年：衛(wèi)計委成立首個國家級罕見病診療與保障專家委員會

       1月4日，中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會官網(wǎng)發(fā)布消息稱：為加強(qiáng)罕見病管理，促進(jìn)罕見病規(guī)范化診療，保障罕見病用藥基本需求，維護(hù)罕見病患者的健康權(quán)益，國家衛(wèi)生計生委組建了國家衛(wèi)生計生委罕見病診療與保障專家委員會。

       專家委員會的工作職責(zé)是：研究提出符合我國國情的罕見病定義和病種范圍，組織制定罕見病防治有關(guān)技術(shù)規(guī)范和臨床路徑，對罕見病的預(yù)防、篩查、診療、用藥、康復(fù)及保障等工作提出建議。專家委員會自發(fā)文之日起任期3年。

       2016年：《關(guān)于解決藥品注冊申請擠壓實行優(yōu)先審評審批的意見》

       將治療罕見病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請納入"優(yōu)先審評審批"的范圍。對于罕見病或其他特殊病種，可以在申報臨床試驗時提出減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的申請。藥審中心根據(jù)技術(shù)審評需要及中國患者實際情況做出是否同意其申請的審評意見。

       2017年：《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關(guān)政策（征求意見稿）》（第52-55號）

       第52號文：支持罕見病治療藥物和醫(yī)療器械研發(fā)。由衛(wèi)生計生部門公布罕見病目錄，建立罕見病患者注冊登記制度。罕見病治療藥物和醫(yī)療器械申請人可提出減免臨床試驗申請，加快罕見病用藥醫(yī)療器械審評審批。對于國外已批準(zhǔn)上市的罕見病治療藥物和醫(yī)療器械，可有條件批準(zhǔn)上市，上市后在規(guī)定時間內(nèi)補(bǔ)做相關(guān)研究。

       第55號文：完善藥品試驗數(shù)據(jù)保護(hù)制度。申請人在提交藥品上市申請時，可同時提交試驗數(shù)據(jù)保護(hù)申請。對批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥，給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期；既屬于創(chuàng)新藥又屬于罕見病用藥、兒童專用藥，給予10年數(shù)據(jù)保護(hù)期；屬于改良型新藥的罕見病用藥、兒童專用藥，給予3年數(shù)據(jù)保護(hù)期。

       這些政策的頒布及出臺，包括優(yōu)先審評，臨床試驗豁免以及后期的數(shù)據(jù)保護(hù)等等在一定程度上對罕見病藥物的發(fā)展起到積極的作用，但是這些政策太過零散，沒有系統(tǒng)化，也沒有強(qiáng)大的正式法規(guī)支持。

       另一方面，藥品優(yōu)先審評公示目錄中我們也看到了由于罕見病理由而入選的藥品，從CDE的公布的優(yōu)先審評公示目錄中我們可以看到，目前已有26個罕見病納入優(yōu)先審評，其中5個為上市申請，其余為臨床試驗申請，這是一個良好的開端。

       與此同時，全國罕見病的醫(yī)療保障體系也在逐漸建立和完善：上海于2011年將罕見病特異性藥物納入少兒住院互助基金支付范圍；2012年起對戈謝病、法布雷病、龐貝病、黏多糖貯積癥等4種罕見病兒童每年給予不超過20萬元的救助；2012年，青島市人民政府辦公廳發(fā)布了《關(guān)于建立城鎮(zhèn)大病醫(yī)療救助制度的意見（試行）》，首次將罕見病納入大病醫(yī)療保障體系中；浙江省在人社廳牽頭下于2016年1月開始將戈謝病、漸凍癥、苯丙麗尿癥納入醫(yī)療保障體系；江蘇省己經(jīng)將多發(fā)性硬化、急性(前)髓細(xì)胞白血病等四種罕見病納入江蘇省基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄；寧夏回族自治區(qū)、昆明都將戈謝病的治療藥物思而贊（注射用伊米甘酶）納入基本醫(yī)療保險的支付范圍。

       從上面信息和數(shù)據(jù)可以看出，盡管目前國內(nèi)關(guān)于孤兒藥的法規(guī)和技術(shù)指南在不斷發(fā)展，但是距離歐美規(guī)范市場，還有一段路要走。當(dāng)然，我們也要看到，只要方向是正確的，我們總會克服困難，實現(xiàn)不管超越。希望有一天，中國患者可以更好的銷售優(yōu)質(zhì)醫(yī)療服務(wù)。

       參考資料：

       歐盟罕見病及孤兒藥管理現(xiàn)狀

         作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。