上一篇文章我們主要介紹了美國生物類似藥的進(jìn)展情況，相較于美國對生物類似藥監(jiān)管的嚴(yán)格和謹(jǐn)慎以及全球幾個主要市場地區(qū)（如日本、韓國、澳大利亞、加拿大、拉美等）生物類似藥的發(fā)展情況，歐盟對生物類似藥監(jiān)管體系的建設(shè)進(jìn)展可以說是最快的，歐盟一直以來都是制定生物類似藥監(jiān)管要求的領(lǐng)導(dǎo)者：歐盟是全世界最早制定生物類似藥監(jiān)管政策的組織，EMA早在2004年就發(fā)布了《生物類似藥指南》（草案），2005年《生物類似產(chǎn)品指南》（CHMP/47/04）正式生效，這是世界上第一部用于生物類似藥研發(fā)與評價的指導(dǎo)原則，其中對生物類似藥研發(fā)的首要環(huán)節(jié)參比藥品的選擇作了規(guī)定：參比藥品必須經(jīng)過歐盟批準(zhǔn)；任何情況下應(yīng)提供所選擇參比藥品的明確的科學(xué)證明，并特別注意其關(guān)鍵參數(shù)和質(zhì)量屬性；注冊文件的三大塊（質(zhì)量、安全、有效性）必須使用相同的參比藥品。

       2006年6月EMA頒布了《含生物技術(shù)來源蛋白質(zhì)作為活性成分的藥物可比性指導(dǎo)原則：質(zhì)量問題》和《含生物技術(shù)來源蛋白質(zhì)作為活性成分的藥物可比性指導(dǎo)原則：非臨床和臨床問題》，加上之前頒布的《生物類似產(chǎn)品指南》，這三部指導(dǎo)原則構(gòu)成了歐盟對于生物類似藥研發(fā)和評價的總體指導(dǎo)原則，強(qiáng)調(diào)了科學(xué)驗證生物類似藥與參照藥之間的生物相似性，主要包括質(zhì)量、非臨床研究和臨床研究3個部分。此后歐盟又針對不同具體品種，如粒細(xì)胞激活刺激因子、胰島素、人生長激素、小分子肝素、重組干擾素、促紅細(xì)胞生成素、促卵泡激素、單克隆抗體等，先后出臺了具體的生物類似藥指導(dǎo)原則。陸續(xù)發(fā)布了《含單克隆抗體生物類似產(chǎn)品指導(dǎo)性原則：非臨床和臨床問題》、《單克隆抗體的免疫原性評估指南：用于體內(nèi)臨床》等等。

       截至目前，共有13類40個品種的生物類似藥獲得了EMA的批準(zhǔn)（詳見表1）。歐盟獲批的類似藥一開始主要是生長激素、促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等，2013年歐盟首個單克隆抗體類生物類似藥英夫利昔單抗獲批后，近幾年阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗以及貝伐珠單抗等單抗品種不斷獲批，目前全球生物類似藥研發(fā)也普遍集中在這幾種專利已經(jīng)或即將過期的大品種單抗上，單抗藥生物類似藥也將成為未來幾年醫(yī)藥行業(yè)獲批和放量的主要大品種。

       表1 歐盟批準(zhǔn)的生物類似藥

       生長激素（Somatropin）

       2006年4月，EMA 批準(zhǔn)了2個重組人生長激素的生物類似藥，分別是山德士的Omnitrope和BioPartners GmbH的Valtropin（已撤銷），適應(yīng)證為生長激素缺乏癥。該藥物是采用DNA技術(shù)手段合成，用于兒童和成人，主要治療由于缺乏生長激素而導(dǎo)致的身材矮小等癥狀，同時也對身體處理蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的能力造成影響。這是EMA批準(zhǔn)的第一個真正意義的生物類似藥，具有重要的里程碑意義。

       重組人促紅細(xì)胞生成素

       重組人促紅細(xì)胞生成素依泊汀α（Ｅpoetin alfa)最早由安進(jìn)公司研發(fā)，后授權(quán)Janssen-Cilag公司進(jìn)行合作開發(fā)銷售，1989年6月獲丹麥藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。促紅細(xì)胞生成素作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化，從而增加紅細(xì)胞的數(shù)量。該藥物的適應(yīng)證為成人和兒童慢性腎功能衰竭貧血和非髓性惡性腫瘤接受化療性貧血。依泊汀α和依泊汀ζ(Epoetin zeta)都是由中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞產(chǎn)生的重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研藥依泊汀α的生物等效物，兩者氨基酸序列相同，但糖型有微小差別。研究表明，依泊汀ζ與依泊汀α皮下注射給藥在臨床療效方面相當(dāng)，兩者可以互換。

       2007年8月28日，EMA批準(zhǔn)了3個依泊汀α的生物類似藥，分別是山德士的Binocrit、Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co.KG的Abseamed，以及Hexal AG的Epoetin Alfa Hexal，適應(yīng)證為成人和兒童慢性腎功能衰竭貧血、非髓性惡性腫瘤接受化療性貧血。

       2007年12月18日EMA批準(zhǔn)了2個依泊汀ζ的生物類似藥，分別是Stada公司的Silapo和Hospira公司的Retacrit。

       重組人粒細(xì)胞刺激因子

       重組人粒細(xì)胞刺激因子非格司亭（Filgrastim)最早由安進(jìn)公司研發(fā)，分別于1991年2月和1991年3月獲得美國食品藥品管理局（FDA）和英國藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。重組人粒細(xì)胞刺激因子通過與髓系造血祖細(xì)胞及粒細(xì)胞細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)髓系造血祖細(xì)胞的增殖、分化和成熟，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的增殖、分化和成熟，從而提高外周中性粒細(xì)胞的數(shù)量及活性。該藥用于治療5種情況的中性粒細(xì)胞減少適應(yīng)證：接受骨髓抑制劑化療的患者、接受誘導(dǎo)或鞏固化療的急性髓性白血病患者、接受骨髓移植的癌癥患者、接受自體外周血干細(xì)胞采集和治療的患者以及患有嚴(yán)重的慢性粒細(xì)胞減少的患者。

       EMA共批準(zhǔn)了9個非格司亭生物類似藥，按照批準(zhǔn)的先后順序,分別是梯瓦制藥的Tevagrastim、Ratiopharm GmbH的Ratiograstim、AbZ-Pharma GmbH的Biograstim、Ratiopharm GmbH的Filgrastim ratiopharm（已撤消）、山德士的Zarzio、Hexal AG的Filgrastim Hexa、Hospira UK Ltd的Nivestim、Apotex Europe BV的Grastofil和Accord Healthcare Ltd的Accofil。。

       重組人促卵泡素

       重組人促卵泡素α (Follitropin alfa)最早由Merck公司研發(fā)，分別于1995年10月和1997年9月獲得EMA和FDA批準(zhǔn)。促卵泡素α與黃體生成素統(tǒng)稱促性腺激素，具有促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟的作用，與黃體生成素一起促進(jìn)雌激素分泌。該藥物用于克羅米芬治療無反應(yīng)的無排卵者及用于輔助生殖技術(shù)超促排卵。

       EMA在2013年9月和2014年3月批準(zhǔn)了2個促卵泡素α的生物類似藥，分別是梯瓦制藥的Ovaleap和Finox Biotech AG的Bemfola。

       甘精胰島素

       甘精胰島素（Insulin Glargine)是一種人胰島素類似物，最早由Sanofi-aventis公司研發(fā)，也是首個長效胰島素類似物，分別于2000年6月和2006年4月獲EMA和FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為需要胰島素治療的糖尿病。甘精胰島素通過與細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝作用。其為酸性溶液，呈完全溶解狀態(tài)，在中性pH條件下溶解度較低，注入皮下組織后形成微細(xì)沉積物，可以持續(xù)釋放，從而發(fā)揮長效降血糖作用。

       2014年9月9日，EMA批準(zhǔn)了Eli Lilly公司的甘精胰島素的生物類似藥Abasaglar(以前稱Abasria)，這也是EMA批準(zhǔn)的首個胰島素類生物類似藥,2017年1月24日, EMA批準(zhǔn)了MSD公司旗下用于治療糖尿病的Lusduna（insulin glargine）.

       英夫利昔單抗

       英夫利昔單抗(Infliximab)是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）的單克隆抗體藥物，由Janssen公司研發(fā)，分別于1998年8月和1999年8月獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市。該藥能與TNFα結(jié)合，并中和TNFα的生理活性而發(fā)揮抗炎作用，用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病。

       截至目前，EMA共批準(zhǔn)了3個英夫利昔單抗的生物類似藥。其中，Hospira公司（Pfizer公司收購）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima于2013年9月10日獲批上市。實際上，這一生物類似藥為兩個公司合作開發(fā)，在Hospira公司的商品名為Inflectra，在Celltrion公司的商品名為Remsima。該品種是EMA批準(zhǔn)的首個單克隆抗體類生物類似藥。2016年5月26日，Samsung公司的英夫利昔單抗的生物類似藥Flixabi獲批上市。

       依那西普

       依那西普（Etanercept）是重組人TNF受體和人IgG-Fc的融合蛋白藥物，最早由安進(jìn)公司研發(fā)，分別于1998年11月和2000年2月獲FDA和EMA批準(zhǔn)上市。該藥物通過中和TNFα的體內(nèi)活性而發(fā)揮抗炎作用，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和強(qiáng)制性脊柱炎共5種適應(yīng)證的治療。

       2016年1月，EMA批準(zhǔn)了Samsung公司的依那西普的生物類似藥Benepali，該品種也是EMA批準(zhǔn)的首個結(jié)構(gòu)與功能均比較復(fù)雜的融合蛋白類生物類似藥。2017年6月23日, 瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）旗下仿制藥單元山德士開發(fā)的依那西普生物仿制藥Erelzi（biosimilar etanercept）獲歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，用于安進(jìn)超級重磅產(chǎn)品Enbrel的全部適應(yīng)癥，包括：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、斑塊型銀屑病（plaque psoriasis）、銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎（強(qiáng)直性脊柱炎[AS]和非放射學(xué)[放射學(xué)陰性]中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）及兒科斑塊型銀屑病。

       特立帕肽

       特立帕肽是一種合成的多肽激素，為人甲狀旁腺素PTH 的1-34 氨基酸片段，該片段是含有84 個氨基酸的內(nèi)源性甲狀旁腺素PTH 具有生物活性的N-末端區(qū)域。特立帕肽刺激骨形成和骨吸收，可減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率，用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松及性腺功能減退性骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。特立帕肽原研為禮來，2003年獲EMA批準(zhǔn)上市.

       2017年1月,EMA批準(zhǔn)了兩個特立帕肽的生物類似藥,分別是STADA Arzneimittel公司旗下的Movymia（含有teriparatide）和Gedeon Richter公司旗下的 Terrosa（含有teriparatide），用于治療骨質(zhì)疏松。

       利妥昔單抗

       利妥昔單抗原研藥企為羅氏,該藥是全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單克隆抗體,1997年和1998年6月分別在美國與歐盟獲批上市。

       2017年2月17日，歐盟委員會批準(zhǔn)了 Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Truxima（利妥昔單抗生物類似藥）在歐盟用于參比藥物利妥昔單抗所有的適應(yīng)證。它是全球首個獲批用于腫瘤適應(yīng)證的單克隆抗體生物類似藥，主要用于大 B 細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多血管炎及微小多血管炎型肉芽腫病等癌癥的治療。

       截止目前,EMA共批準(zhǔn)了6個利妥昔單抗的生物類似藥，其它5個分別為山德士的Riximyo和Rixathon，以及Celltrion Healthcare Hungary Kft.公司的Blitzima、Rituzena (以前稱為Tuxella)和Ritemvia。

       阿達(dá)木單抗

       阿達(dá)木單抗由艾伯維研發(fā),于2002年12月31日獲得美國FDA批準(zhǔn),2003年9月8日獲歐盟EMA批準(zhǔn)，是全球生物制劑的明星產(chǎn)品，連續(xù)多年全球生物藥品銷售第一。

       2017年3月22日歐盟委員會批準(zhǔn)了安進(jìn)公司生物類似藥Amgevita和Solymbic，用于艾伯維品牌藥Humira（修美樂）全部的適應(yīng)癥。此次批準(zhǔn)，使Amgevita成為歐洲首個阿達(dá)木單抗的生物類似藥。另外在美國，Amgevita于2016年9月23日獲FDA批準(zhǔn)，成為美國市場首個阿達(dá)木單抗生物類似藥。

       2017年8月24日，三星Bioepis生物類似藥Imraldi獲得歐盟批準(zhǔn)。

       2017年11月10日，德國制藥巨頭勃林格殷格翰開發(fā)的阿達(dá)木單抗生物仿制藥Cyltezo獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，用于艾伯維原研藥Humira（adalimumab）所有已獲批的適應(yīng)癥。在美國市場，Cyltezo于2017年8月獲美國FDA批準(zhǔn)，成為繼安進(jìn)Amgevita之后獲準(zhǔn)的第二款阿達(dá)木單抗生物仿制藥。

       賴脯胰島素

       賴脯胰島素是禮來公司的原研產(chǎn)品，它是由基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素類似物，是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產(chǎn)生的。

       2017年7月19日，sanofi-aventis groupe的賴脯胰島素生物類似藥Insulin lispro Sanofi獲EMA批準(zhǔn)。

       曲妥珠單抗

       2017年11月15日，歐盟正式批準(zhǔn)了Samsung Bioepis Co. Ld公司開發(fā)的赫賽汀生物類似藥版本產(chǎn)品Ontruzant上市，此次批準(zhǔn)使Ontruzant成為歐洲市場獲批的首個曲妥珠單抗生物仿制藥，默沙東將負(fù)責(zé)該生物仿制藥在歐洲市場的商業(yè)化。Ontruzant適用于Herceptin的全部適應(yīng)癥，包括：早期乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌。

       貝伐珠單抗

       貝伐珠單抗是羅氏（基因泰克）研發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等各類轉(zhuǎn)移性癌癥。2004年2月26日和2005年1月12日分獲FDA和EMA批準(zhǔn)上市。

       2018年1月歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了安進(jìn)和 艾爾健(Allergan) 的 mvasi旗下貝伐單抗仿制藥 Mvasi（bevacizumab-awwb），該產(chǎn)品2017年9月獲FDA批準(zhǔn)，MVASI 是歐盟批準(zhǔn)的第一個貝伐單抗生物仿制藥，用于治療一系列結(jié)腸或直腸癌癥，乳腺癌，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，鉑類敏感，或鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌和宮頸癌。用于治療一系列結(jié)腸或直腸癌癥，乳腺癌，非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，腎細(xì)胞癌，鉑類敏感，或鉑類耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌和宮頸癌。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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