中國是中藥的發(fā)源地和主要生產(chǎn)國家。隨著歷史的發(fā)展，中藥隨著華人的足跡也開始向全球擴展。歐盟境內(nèi)使用中藥的歷史也具有很長時間。但是不同的是，歐盟各國藥政當(dāng)局對于中藥管理和中國對于中藥管理有一定差距：第一就是歐盟把傳統(tǒng)中藥的一部分擯棄掉，只選擇植物藥來作為藥品來使用和管理；而對于礦物藥和動物藥，出于保護動物和人體安全考慮，不認可中藥中的礦物藥組分和動物來源組分。第二方面，即使采用植物藥，歐盟官方也認為植物藥組方盡量簡單；一般植物藥制劑的藥材來源不超過3種，過多處方組分形成的復(fù)雜效應(yīng)是很難控制和評價的。
自2003年歐盟實施植物藥簡化注冊以來，隨著注冊要求提高，中國境內(nèi)的制藥企業(yè)產(chǎn)品在歐盟以藥品身份注冊的植物藥愈發(fā)減少，目前不超過10種；這顯然和中國作為中藥發(fā)源地和中藥生產(chǎn)大國不相稱。為了更好的讓中國中藥企業(yè)了解歐盟對于傳統(tǒng)植物藥的管理政策，筆者對歐盟《Questions & Answers on the EU framework for (traditional) herbal medicinal products, including those from a 'non-European' tradition》進行編譯和解讀，希望可以對國內(nèi)企業(yè)有所裨益。這份政策問答包含24個技術(shù)問題，分為三部分進行介紹。這份文件第二部分包含10個問題，分別是問題8-問題17，主要介紹傳統(tǒng)植物藥的特定條款。
相關(guān)閱讀：《域外傳珍-歐盟傳統(tǒng)植物藥管理要點解讀之一》
問題8、傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品可獲得哪些適應(yīng)癥？
回答8：在NTA的第2A卷第1章的3.4部分"傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品程序"中找到指南。
"適應(yīng)癥必須完全適用于傳統(tǒng)的中草藥產(chǎn)品，根據(jù)其組成和目的，是為了在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下用于診斷或處方或監(jiān)測治療。然而，為了避免使用傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品治療更嚴重的疾病，傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的適應(yīng)癥可能是指醫(yī)生在排除嚴重病情后使用。在任何情況下，傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品仍然是用于在沒有醫(yī)生的監(jiān)督下用于診斷、處方或監(jiān)測治療。傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品必須是一種非處方藥。
EMA還在植物藥專論建立的章節(jié)發(fā)表了這方面的公開聲明。
關(guān)于治療適應(yīng)癥的進一步指南可以在以下HMPC指南中找到:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf
HMPC表達過這種觀點：包括疾病、失調(diào)或病癥如癌癥、**疾病、肝炎或流感等感染性疾病、心衰等心血管疾病、糖尿病等代謝性疾病之類的治療適應(yīng)癥，在傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品中是不可接受的。與傳統(tǒng)藥物的具體概念有關(guān)的適應(yīng)癥，如果符合給定的安全的自我用藥的標(biāo)準(zhǔn)，即適用于傳統(tǒng)用途的適應(yīng)癥，可能是可以接受的。
適合傳統(tǒng)的使用。傳統(tǒng)的性質(zhì)和類型應(yīng)該隨適應(yīng)癥清楚地表達出來。要避免將復(fù)雜的傳統(tǒng)術(shù)語轉(zhuǎn)換成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的概念和術(shù)語，除非它能保證兩種含義完全相同。如果所聲稱的是基于一個特定的傳統(tǒng)概念，而不是從藥理學(xué)模型推導(dǎo)出來的，則應(yīng)避免從藥理學(xué)行為中得到的術(shù)語。
問題9：一種傳統(tǒng)的中草藥產(chǎn)品要證實其藥用時間有多長?
回答9：注冊為傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的申請應(yīng)對討論的中草藥產(chǎn)品的功效附有參考文獻或鑒定材料,或者對應(yīng)的產(chǎn)品,在申請日期之前已經(jīng)作為藥用至少30年,包括歐盟內(nèi)部至少15年。
HMPC為解釋"相應(yīng)產(chǎn)品"的含義已建立了指南:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf
對應(yīng)的產(chǎn)品定義為:
o相同的活性成分，不考慮使用的輔料，
o相同或相似的預(yù)期目的，
o等效強度和劑量學(xué)，
o同樣或類似的給藥途徑。
由于法規(guī)指的是同一種有效成分，所以中草材和中草藥制劑在活性物質(zhì)的申報上必須是相同的。" 這將包括植物/植物部位，中草本制劑的類型以及提取所用的主要的溶劑。由于藥物/萃取比可能難以從文獻中檢索，與市場上的一系列同類產(chǎn)品進行比較可能是可以接受的。
如果沒有類似的產(chǎn)品目前在市場上銷售，參考科學(xué)參考手冊，成員國的官方的處方或官方藥典的成員國可以考慮。
固定組合中單一活性成分的傳統(tǒng)應(yīng)用的證據(jù)不足以證明建立組合產(chǎn)品中的傳統(tǒng)應(yīng)用。
在時間段內(nèi)如果成分的數(shù)目或數(shù)量減少，也滿足要求。然而，應(yīng)該考慮，這樣的減少或去除是否可能導(dǎo)致其余成分的劑量增加，從而對必要的安全性進行更廣泛的評估。多個活性成分或劑量顯著減少可能讓人難以接受一種適應(yīng)癥的合理性
可參見問答10和問答11。
問題10：對傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品長期應(yīng)用的證據(jù)的充分性存疑時，會發(fā)生什么情況?
回答10：當(dāng)一個成員國對傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品長期應(yīng)用的證據(jù)充分性存疑，它可以根據(jù)指令2001/83/EC號第16c(1)c條將該問題提交給HMPC。
關(guān)于此引證程序的指南載于NtA第2A卷第3章:
"在提交傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的傳統(tǒng)應(yīng)用注冊申請時應(yīng)成員國的要求，可以開始這一引證。"
HMPC要求起草產(chǎn)品長期使用的證據(jù)充分性的觀點,或相應(yīng)的產(chǎn)品,它已經(jīng)在申請日期之前藥用至少30年,包括在歐盟至少15年。
問題11：如果一種傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品符合簡化注冊的條件，但在歐盟的藥用使用時間少于15年，會發(fā)生什么情況呢?
回答11：當(dāng)一個會員國確定一種草藥產(chǎn)品符合傳統(tǒng)應(yīng)用注冊的資格，但在歐盟使用不到15年，它可以根據(jù)指令2001/83/EC第16c(4)條將該問題提交給HMPC。
關(guān)于此引證程序的指南載于NtA第2A卷第3章:
HMPC要求就中草藥產(chǎn)品是否符合傳統(tǒng)應(yīng)用注冊提出意見，盡管它在歐盟使用了不到15年。
除了發(fā)表這一觀點之外，HMPC還評估了建立一種草藥專著的可能性，用于中藥材、中草藥制劑和/或其組合。
當(dāng)建立專著時，成員國在作出最終決定注冊產(chǎn)品時應(yīng)考慮到。
問題12：哪些活性成分可以成為傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品的一部分?
回答12：指示2001/83/EC規(guī)定中草藥產(chǎn)品只含有一種或多種中草藥材或草藥制劑或其組合的活性成分。合成的物質(zhì)、動物來源的成分和化學(xué)物質(zhì)不能作為(傳統(tǒng))草藥產(chǎn)品的有效成分。
HMPC已經(jīng)確立了對中草藥材和中草藥制劑的定義解釋的指南，特別是它與一些草藥來源的純化化合物有關(guān)。
這類指南可以在"關(guān)于中藥制劑提取物提純水平的讀后報告"(EMA/HMPC/186645/2008)以及以下問答文件中找到:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2011/03/WC500104038.pdf
傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品如果有輔助作用，可以含有維生素和礦物質(zhì)。在注冊文件中應(yīng)證明輔助行為是正當(dāng)?shù)?。他們?yīng)滿足《文件質(zhì)量部分中活性物質(zhì)要求總結(jié)指南》(CHMP/QWP/297/97修訂)的要求。
問題13：在組合產(chǎn)品評估中，單一活性成分的數(shù)據(jù)值是多少?
回答13：HMPC發(fā)布了一份關(guān)于中草藥產(chǎn)品/傳統(tǒng)中草藥組合產(chǎn)品質(zhì)量的具體指南。
HMPC還發(fā)布了一份關(guān)于中藥材/中草藥制劑固定組合的臨床評估指南。
在歐盟授權(quán)或注冊框架是基于一種已完成的藥物產(chǎn)品。它可能是一個(或多個HS)和一個(或更多)HP的組合，然而，證據(jù)必須與這種組合有關(guān)。
為了支持組合的申請，期望有關(guān)于組合的數(shù)據(jù)。然而，為了證明組合中某些特定數(shù)據(jù)的缺失，可能包括關(guān)于單個物質(zhì)(文獻或?qū)嶋H數(shù)據(jù))的信息，以證明缺乏某些特定數(shù)據(jù)的組合。
維生素和礦物質(zhì)，參見Q&A 4和Q&A 12。
問題14：根據(jù)非西方醫(yī)藥系統(tǒng)，歐盟立法對傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品有特定的要求嗎?
回答14：歐盟立法確立了"30年醫(yī)藥應(yīng)用"的可能參考，以證明其有效性是合理的，但并未對那些傳統(tǒng)上已在歐盟以外地區(qū)使用的產(chǎn)品進行區(qū)分。
此類產(chǎn)品注冊必須具備以下條件:
-他們必須符合"傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品"的定義(見Q&A 4)
-藥品或相應(yīng)產(chǎn)品，在申請日期前至少使用30年。
-歐盟至少藥用15年 (參見Q&A 11)。
所有的要求都適用于所有的"傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品"。
指令2001/83/EC介紹了對傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品標(biāo)簽的一些具體要求，如第16g(2)條中所述。除指令2001/83/EC的第54至65條的要求外，任何標(biāo)簽及用戶說明書中必須包含一份功效聲明，說明該產(chǎn)品是一種傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品，其用途僅限于基于長期使用的特定適應(yīng)癥。標(biāo)簽的一個可選元素與傳統(tǒng)的性質(zhì)有關(guān):指令2001/83/EC允許成員國要求產(chǎn)品的標(biāo)簽及其用戶說明書注明所討論的傳統(tǒng)性質(zhì)，例如有關(guān)非西藥系統(tǒng)的參考。這取決于國家主管當(dāng)局在該成員國的國家決定。
問題15：要證明傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量有什么要求?
回答15：如問答5中所示，中草藥產(chǎn)品的質(zhì)量與傳統(tǒng)的使用無關(guān)。所有草藥產(chǎn)品的一般質(zhì)量要求都適用于傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品。
指令2001/83/EC的附件I的第三部分規(guī)定了與確定的、不同類型的醫(yī)藥產(chǎn)品的性質(zhì)有關(guān)的具體要求。第三部分第4節(jié)給出了中草藥產(chǎn)品的具體要求。這些要求也適用于傳統(tǒng)的中草藥產(chǎn)品。
HMPC為草藥產(chǎn)品和傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品建立了質(zhì)量方面的科學(xué)指導(dǎo)方針。他們可以在EMA的網(wǎng)站上找到:
它們包括藥用植物種植和采集的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(gacp)指南，主要涉及植物材料的收集、種植和收獲。中草藥材的制備也必須遵循GMP;特別是附件7中提供了中草藥產(chǎn)品的具體指南。
在準(zhǔn)備申請時，應(yīng)該考慮到科學(xué)指南。在申請中，申請人必須證明與指南中偏離情況是合理的。還可參考問答12。
問題16：證明傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品安全性的要求是什么?
回答16：申請人必須通過安全性數(shù)據(jù)的參考文獻回顧和專家報告以及成員國主管當(dāng)局可能要求的任何必要的補充數(shù)據(jù)來證實藥品的安全性。文件證明的人類使用時間將是評估的一個重要因素。
HMPC在這一領(lǐng)域已建立了指導(dǎo)方針:中草藥產(chǎn)品市場授權(quán)申請中以及簡化注冊申請中(作為一種傳統(tǒng)的草藥產(chǎn)品)非臨床文件的指南(文獻和混合申請)(EMEA/HMPC/32116/2005)。
據(jù)報道，草藥產(chǎn)品在歐盟內(nèi)外廣泛使用。這種廣泛的使用已經(jīng)產(chǎn)生了大量與非臨床安全有關(guān)的參考文獻。然而，出版的傳統(tǒng)中草藥制劑的非臨床試驗往往是不完整的或不符合當(dāng)今最先進的趨勢。公布的毒理學(xué)信息，良好的臨床經(jīng)驗（關(guān)于人類使用的時間和范圍），流行病學(xué)研究和數(shù)據(jù)，以及人類廣泛使用獲得的上市后經(jīng)驗可能有助于避免不必要的動物試驗(指令2001/83 / EC,附件I,第II (1)b)。
關(guān)于非臨床試驗的一般科學(xué)指南可在以下找到:
中草藥制劑長期應(yīng)用有時甚至是超過幾個世紀應(yīng)用的參考文獻的具體特性可能需要申請人和國家主管當(dāng)局就如何準(zhǔn)備這些申請?zhí)岢鲱A(yù)先提交的討論/科學(xué)建議。
問題17：如何申請中草藥產(chǎn)品/傳統(tǒng)草藥產(chǎn)品？
回答17：申請必須以NtA中第2B卷所提到的格式提交。
人用藥用產(chǎn)品的申請文件應(yīng)遵循共同的結(jié)構(gòu)。
技術(shù)文件(CTD)，分為五個模塊:
1。行政和處方信息
2。模塊3至5的概述和總結(jié)。
3。質(zhì)量(制藥文件)
4。非臨床（藥理學(xué)/毒理學(xué)）
5。臨床療效及安全性(臨床試驗)
傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品的簡化注冊，HMPC已經(jīng)建立了特定的指南，包括一個索引表:傳統(tǒng)中草藥產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊申請時使用CTD格式的指南(EMA/HMPC/71049/2007)。
本指南中所述的模塊2.3和模塊3的指南也與中草藥產(chǎn)品的上市申請授權(quán)申請相關(guān)。
（未完待續(xù)）
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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