一、 簡介
目前，新藥開發(fā)的難度逐漸增大，對于藥企來說不單單是研發(fā)成本的快速增加，同時FDA等監(jiān)管機構對于新藥申請要求不斷嚴格，如果在研究階段，能夠得到FDA的關注和政策上的支持，對于新藥的研發(fā)無疑是巨大的鼓舞和幫助，"突破性療法"認證成為了獲得這種關注和支持的較為實用的途徑。所謂 "突破性療法"認證是指被開發(fā)單用或與一種或多種其他藥物聯(lián)用于治療嚴重或危及生命的疾病，且初步臨床試驗表明，在一個或多個有臨床意義的終點指標上，該藥較現(xiàn)有療法有顯著改善，如臨床開發(fā)早期觀察到的明顯療效。當獲得FDA"突破性療法"認證，會得到一系列優(yōu)惠待遇，如快速通道認定的特權、FDA 官員的悉心指導（早在Ⅰ期臨床開發(fā)階段便可開始，以推進一項高效藥物開發(fā)計劃的實施）以及有高級管理者和資深評審人員參與對開發(fā)計劃進行積極協(xié)作性的跨學科評審等。羅氏公司治療自閉癥譜系的藥物Balovaptan于2018年1月30日獲得了FDA突破性療法認證。
自閉癥譜系障礙(ASD)是指一種廣泛性發(fā)展障礙，多發(fā)生于兒童身上，主要表現(xiàn)為社會交流障礙、語言交流障礙、重復刻板行為，該類障礙對于兒童和家庭帶來了巨大的**壓力和生活成本。ASD的發(fā)病率估計在2.64%，目前還沒有相關的藥物治療方案，羅氏在研的Balovaptan有望為ASD患者帶來希望。
藥物基本信息：
英文名：Balovaptan（RG7314）；
分子式：C22H24ClN5O
結構式：
藥物作用機制：
相關的動物和人類實驗表明，血管加壓素1a(V1a)受體參與了調(diào)節(jié)ASD患者關鍵社會行為的功能。作為V1a受體拮抗劑，Balovaptan正是通過其拮抗V1a受體，從而在臨床實驗中，顯示出可以改善ASD患者社交溝通功能的潛力。
在后期市場方面，由于該藥目前正處于臨床試驗階段，市場情況還不可知，但是考慮到ASD患者目前尚無有效治療藥物，該藥物的出現(xiàn)將會為患者帶來希望，即使不考慮市場利益，在社會意義方面也是巨大的。
專利保護情況：
該藥目前尚在臨床試驗階段，能否上市還未可知，通過檢索到的專利來看，均為羅氏公司持有，其他公司尚未開展相關研究。以上表格僅羅列了PCT、美國和中國的專利情況，其中美國和中國的專利的內(nèi)容與兩篇PCT專利內(nèi)容相同，為同族專利， WO2015024819A115 和WO2015082370A1在全球范圍內(nèi)共有15篇同族專利，另外WO2010060836A1是羅氏公司最早的一篇PCT專利，有50篇同族專利（包括授權和審查中的專利），該PCT進入中國的專利CN102227428B已于2015年3月25日獲得授權，該專利較為全面地保護了化合物結構、制備方法、用途等。
二、 化合物制備方法
目前，已披露的關于Balovaptan的研究很少，僅從上述專利中獲得了一些信息，具體如下：
上述路線為專利WO2010060836A1披露的合成方法，首先化合物6和7反應生成化合物8，經(jīng)硝基還原、環(huán)合得到化合物10，化合物10在勞森試劑作用下，得到了化合物4；化合物11在丁醇溶液中與水合肼在120℃條件下反應68小時，得到化合物5，化合物5再與上面的化合物4環(huán)合，得到的化合物3脫Boc保護后得到化合物2，化合物2與甲醛作用生成終產(chǎn)物Balovaptan（化合物1）。
上圖是專利 WO2015082370A1披露出的合成路線，合成步驟較多。首先化合物5和化合物6在N-甲基吡咯烷酮中，加入2-甲基-2-丁醇鈉，80~85℃反應60小時以上得到化合物7，然后再與羰基二咪唑在四氫呋喃中反應16小時以上，再加入水合肼得到化合物8，再與氯乙酰氯形成化合物9，化合物9在乙腈溶液中與三氟甲磺酸酐作用，閉環(huán)反應得到化合物3；化合物10與甲胺作用，形成化合物11，再經(jīng)硼氫化鈉還原，得到了化合物12，化合物12再經(jīng)氫氣加壓還原，得到了化合物4，化合物4與上面得到的化合物3在乙腈中，碳酸氫鈉條件下，回流24小時，得到化合物2，在四氫呋喃中，三氟乙酸條件下進行環(huán)合，最后得到了終產(chǎn)物Balovaptan（化合物1）
以上兩種制備方法均存在反應時間長、反應步驟長、不適宜工業(yè)化應用等特點，考慮到該藥目前僅處于臨床試驗階段，筆者相信隨著該藥今后的順利上市，在引起業(yè)界關注之后，應該會不斷出現(xiàn)簡便、高效的制備方法。
三、 小結
ASD是較為嚴重的兒童疾病，其將會對兒童今后成長產(chǎn)生巨大的影響，在目前市面上沒有行之有效的治療藥物的前提下，羅氏Balovaptan的出現(xiàn)，將會為患者們帶來巨大希望，后期將持續(xù)關注該藥的研究進展。
以上內(nèi)容，如有不當之處，敬請批評指正。
參考文獻：
1． Social 'wanting' dysfunction in autism:neurobiological underpinnings and treatment implications；Kohls et al. Journal of Neurodevelopmental Disorders 2012, 4:10
2． WO2010060836A1
3． WO2015082370A1
4． https://analytics.zhihuiya.com/home
5． http://www.medsci.cn/
作者簡介：W&D，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，對立項調(diào)研、專利檢索分析、醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)、醫(yī)藥新技術新方法感興趣，希望通過自己的寫作，與大家分享、探討醫(yī)藥行業(yè)變化。
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