2024年3月15日，瑞司美替羅（Resmetirom）獲得FDA批準(zhǔn)上市，該藥是一款甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動(dòng)劑，用于治療伴有肝纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是全球首 款治療非酒精性脂肪性肝炎藥物，具有高選擇性，能夠通過(guò)激活肝細(xì)胞中的β受體，在肝臟中發(fā)揮核心作用，調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白，對(duì)THR-α受體無(wú)活性，從而不影響骨骼或心臟參數(shù)，同時(shí)不影響甲狀腺激素通路的其它激素。
一、NASH基本情況
全球NASH的患病率約為1.5%-6.4%，預(yù)計(jì)到2030年全球和中國(guó)NASH患病人數(shù)分別達(dá)4.86億人、0.56億人，市場(chǎng)規(guī)模將分別達(dá)到322億美元、355億元，存在著巨大的需求。然而，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）進(jìn)程中較為嚴(yán)重的一種狀態(tài)，具有肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣病變及小葉炎癥浸潤(rùn)等病理特征，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜、尚未完全闡明，目前，研究人員傾向于認(rèn)為由于機(jī)體多重不利因素共同作用下形成的，包括在胰島素抵抗、脂質(zhì)累積、脂肪組織功能障礙、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、免疫反應(yīng)、膽汁酸、腸道菌群、飲食因素和遺傳及表觀遺傳因素等多種致病因素平行且非連續(xù)的共同作用下引發(fā)。若不加以藥物干預(yù)，約25% NASH患者會(huì)發(fā)展為肝纖維化，疾病危害程度較高。
二、NASH藥物研發(fā)情況
目前全球有超300款涉及NASH治療的藥物正在進(jìn)行研發(fā)，作用靶點(diǎn)主要分布在法尼酯X受體(FXR)、甲狀腺激素受體β (THR-β)、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)等。從在研產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度來(lái)看，多數(shù)產(chǎn)品還處于臨床早期研究階段，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的品種約有166個(gè)，占比50%以上，其中有24款產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)研究。從在研藥物類型來(lái)看，化學(xué)藥和生物藥占據(jù)主流，其中化學(xué)藥品種數(shù)量最多，高達(dá)203個(gè)，占比為67%，生物藥品種數(shù)量達(dá)61個(gè)，占比為20%，表明化學(xué)藥在NASH治療上具有一定優(yōu)勢(shì)，新獲批的瑞司美替羅即為小分子化學(xué)藥。從在研靶點(diǎn)分布情況來(lái)看，膽汁酸核受體FXR(NR1H4)、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、甲狀腺激素受體β (THR-β)等靶點(diǎn)分別占據(jù)前三位，在研品種數(shù)量依次為29、20、17個(gè)，THR-β已有藥物上市，司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1R靶點(diǎn)藥物正在進(jìn)行三期臨床，未來(lái)有望成為NASH治療的熱門靶點(diǎn)。
在國(guó)內(nèi)，已有多家企業(yè)布局NASH藥物領(lǐng)域，其中正大天晴采取自研+引進(jìn)模式布局管線數(shù)量最多，且基本覆蓋全球進(jìn)展最快的熱門靶點(diǎn)，如與Inventiva 公司合作引進(jìn)的Lanifibranor，該產(chǎn)品于去年7月納入CDE突破性治療品種，成為全球首 款進(jìn)入三期臨床研究的口服PPAR激動(dòng)劑；歌禮制藥是專注于肝部疾病的新型Biotech公司，已有包括ASC40、ASC41等多款小分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。此外，信達(dá)生物、石藥集團(tuán)的GLP-1靶點(diǎn)藥物在進(jìn)行減重、降糖等適應(yīng)癥開發(fā)的同時(shí)，也在積極探索NASH等新適應(yīng)癥的開發(fā)；瑞博生物正在開發(fā)NASH治療的小核酸藥物，憑借其成熟的靶向肝臟遞送系統(tǒng)技術(shù)，小核酸藥物有望在肝病領(lǐng)域快速實(shí)現(xiàn)突破。
三、展望
瑞司美替羅的獲批上市，打破了NASH領(lǐng)域無(wú)藥可治的局面。雖然NASH藥物研發(fā)過(guò)程屢遭波折，但存在著巨大的未被滿足的臨床需求，國(guó)內(nèi)外企業(yè)紛紛布局加入這一領(lǐng)域，呈現(xiàn)出較高的研究熱度，尤其是司美格魯肽等熱門的GLP-1R靶點(diǎn)降糖減重藥物，已經(jīng)開始啟動(dòng)NASH適應(yīng)癥的三期臨床研究，預(yù)計(jì)將來(lái)GLP-1R靶點(diǎn)NASH藥物上市會(huì)把NASH治療推向新的高度，期待更多的NASH藥物盡快上市，為患者提供多元化的選擇。
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