2018年5月29日晚，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告，修訂柴胡注射液說明書（如下圖），除了增加警示語，不良反應(yīng)、禁忌、注意事項修訂外，最引起大眾關(guān)注的一項是禁忌項中的兒童禁用，其中最主要的原因是柴胡注射液的多項不良反應(yīng)（參見下圖）。
中藥注射劑主要有三類，第一類是清熱解毒類，主要用于呼吸系統(tǒng) 疾 病 的 治 療 ； 第 二 類 是 活 血 化瘀類，多用于心腦血管類方面的治療；第三是補(bǔ)益正氣類的，主要是抗腫瘤治療。根據(jù)2017年度國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告中顯示的數(shù)據(jù)，2017年藥品不良反應(yīng)/事件報告涉及的懷疑藥品中，中藥例次數(shù)排名前10位的類別分別是理血劑中活血化瘀藥(31.1%)、清熱劑中清熱解毒 藥(9.5%)、補(bǔ)益劑中益氣養(yǎng)陰藥(8.7%)、開竅劑中涼開藥(8.2%)、解表劑中辛涼解表藥(5.6%)、祛濕劑中清熱除濕藥(4.9%)、祛濕劑中祛風(fēng)勝濕藥(3.0%)、祛痰劑中清熱化痰藥(2.3%)、補(bǔ)益劑中補(bǔ)氣藥(1.7%)、理血劑中益氣活血藥(1.5%) ，另外中藥注射劑和中藥口服制劑所占比例分別是54.6%和37.6%。
中藥注射劑的安全問題，多是由于中藥注射劑的不良反應(yīng)導(dǎo)致，從早期的魚腥草注射液、刺五加注射液不良反應(yīng)事件，再到2009年雙黃連注射液致死事件以及2017年9月，紅花注射劑和喜炎平由于在全國多地發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)被國家食藥監(jiān)總局緊急召回，隨后9月23日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布通告，叫停了喜炎平注射液。
中藥注射劑之所以產(chǎn)生不良反應(yīng)，究其根源，主要有以下幾點：
★中藥注射劑研發(fā)時處方藥物選擇的誤區(qū) 中藥注射劑復(fù)方產(chǎn)品居多，而且大量非藥典法定品種原料的使用，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、化學(xué)成分、**大小等少有參考資料和標(biāo)準(zhǔn)可依，直接威脅中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全性，增加了發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)會。
★中藥注射劑上市前臨床試驗的局限 局限性主要表現(xiàn)在臨床試驗病例量小，試驗過程短等因素。
★中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能控制其內(nèi)存的多重成分。
★中藥注射劑生產(chǎn)工藝落后 雖然目前提倡的中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化，一些生產(chǎn)廠家引進(jìn)了先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備，改進(jìn)了生產(chǎn)工藝，但是還是存在許多老舊的生產(chǎn)工藝，影響最嚴(yán)重的就是中藥注射劑中的雜質(zhì)殘留，最終影響其質(zhì)量穩(wěn)定和使用安全。
★中藥注射劑臨床使用不規(guī)范 這也是普遍存在的問題，近年來隨著中藥注射劑品種受限，臨床上使用量已減少很多，但是臨床使用過程中仍存在中西藥配伍不合理，超大劑量使用，滴注方法、加藥方式以及滴注速度不當(dāng)?shù)扰R床使用不規(guī)范的現(xiàn)象，這些因素也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。
★中藥注射劑上市后安全再評價不足 我們今天重點談?wù)撨@個問題。
中藥注射劑安全性受到質(zhì)疑，中藥注射劑的再評價工作迫切提到日程，下面我們就以柴胡注射液說明書修改作為契機(jī)，回顧一下中藥注射劑的再評價的歷程：
先看一下中藥注射劑行業(yè)政策匯總圖：
中藥注射劑安全性再評價工作基本上始于2009年，2009年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知（食藥監(jiān)辦[2009]359號）》，稱將分期分批對中藥注射劑的重點品種進(jìn)行風(fēng)險效益評價，第一批擬開展風(fēng)險效益評價的品種為雙黃連注射劑和參麥注射劑。通知中要求全面開展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險排查，切實控制中藥注射劑安全隱患；組織綜合評價，保證中藥注射劑安全有效質(zhì)量可控；加快中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量加快中藥注射劑標(biāo)準(zhǔn)提高工作，保證產(chǎn)品質(zhì)量。之后在關(guān)于做好2010年中藥注射劑安全性再評價工作的通知中公布了第二批再評價品種包括魚腥草注射液和魚金注射液。
2010年CFDA發(fā)布了"中藥注射劑安全性再評價7項技術(shù)指導(dǎo)原則"，明確提出中藥注射劑開展安全性再評價，這7項技術(shù)指導(dǎo)原則包括了生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則、質(zhì)量控制評價技術(shù)原則、非臨床研究評價技術(shù)原則、臨床研究評價技術(shù)原則、風(fēng)險控制能力評價原則、風(fēng)險效益評價技術(shù)原則以及風(fēng)險管理計劃指導(dǎo)原則，但是企業(yè)開展的這部分工作國家相關(guān)部門至今未啟動官方審評和評價。
2017年10月，中藥注射劑再評價正式提上日程。2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出，未來將嚴(yán)格藥品注射劑審評審批，同時對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價，力爭用5至10年左右時間基本完成。
中藥注射劑再評價的難點在于，藥品中的成份不像化學(xué)藥那么明晰，成分復(fù)雜；而且在制備過程中，工藝對有效成分的影響，目前判斷依據(jù)不多。另外，大部分中藥注射劑上市所依據(jù)的臨床數(shù)據(jù)不是很充分。
基于上述特點，中藥注射劑的有效性、安全性和質(zhì)量可控性都是一直被制藥行業(yè)所高度關(guān)注的。隨著CNDA再次啟動中藥注射劑再評價工作，業(yè)界和公眾都非常期望這次再評價在方向科學(xué)、數(shù)據(jù)扎實豐富、各項評價工作客觀公正基礎(chǔ)上逐步開展。
參考文獻(xiàn)：
1.《從"魚腥草注射液事件"看中藥注射劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的根源》
2.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2017年）
3.2009年中藥注射劑再評價相關(guān)指導(dǎo)原則
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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