通過(guò)EGFR抑制劑來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)取得了一定成效，但EGFR催化區(qū)域突變，例如T790M突變會(huì)造成該類(lèi)藥物的耐藥性，這給非小細(xì)胞肺癌等疾病的治療帶來(lái)了很大困難。安進(jìn)制藥等諸多制藥公司一直在針對(duì)EGFR的T790M突變來(lái)開(kāi)發(fā)藥物，以克服該類(lèi)藥物的耐藥性。比如化合物1就是安進(jìn)新開(kāi)發(fā)的一個(gè)非常具有開(kāi)發(fā)前景的針對(duì)T790M突變的新型EGFR抑制劑。
圖一 安進(jìn)EGFR抑制劑1
在EGFR抑制劑1的最初合成工藝中，主要是使用苯胺衍生物2與氯嘧啶3之間的親核芳香取代反應(yīng)來(lái)構(gòu)建核心骨架（圖二）。該方法雖然可以拿到一定的量來(lái)進(jìn)行小量的**實(shí)驗(yàn)，但會(huì)產(chǎn)生甲氧基取代的化合物4及丙烯酰胺被進(jìn)攻的化合物6兩個(gè)主要副產(chǎn)物，因而造成該方法很難被用于放大生產(chǎn)。為了滿足臨床前研究需要，必須百克級(jí)地拿到該產(chǎn)物，因此，安進(jìn)公司的制藥工藝開(kāi)發(fā)人員一直在嘗試對(duì)該藥物分子進(jìn)行工藝優(yōu)化。
圖二 EGFR抑制劑1的最初合成工藝及主要雜質(zhì)
首先，針對(duì)使用甲醇做溶劑會(huì)產(chǎn)生甲氧基取代的副產(chǎn)物4的情況，安進(jìn)公司的研究人員對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選（圖三）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非一級(jí)醇溶劑對(duì)該反應(yīng)非常不利，包括乙腈、二氧六環(huán)、異丙醇、甲苯等溶劑，均只能發(fā)生極少量轉(zhuǎn)化。而當(dāng)使用缺電子伯醇（比如三氟乙醇，TFE）時(shí)，可以得到較高的產(chǎn)率，且很少產(chǎn)生醇取代的副產(chǎn)物。
圖三 反應(yīng)溶劑篩選
但優(yōu)化后的溶劑并未解決丙烯酰胺被進(jìn)攻的問(wèn)題，采用TFE做溶劑仍然會(huì)得到副產(chǎn)物6和7。
圖四 采用優(yōu)化溶劑反應(yīng)
通過(guò)實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，副產(chǎn)物6和7的產(chǎn)生與反應(yīng)體系中的HCl濃度密切相關(guān)。因此，為避開(kāi)加熱回流的方法來(lái)排除HCl，研究人員嘗試了向反應(yīng)體系中通氮?dú)獾姆椒▉?lái)避免副產(chǎn)物的生成，并取得了較好的結(jié)果，成功將反應(yīng)溫度降低至74℃。（圖五）
圖五 排除反應(yīng)體系內(nèi)產(chǎn)生的HCl
接著，研究人員使用上述優(yōu)化后的反應(yīng)條件對(duì)化合物1進(jìn)行了放大合成。并且通過(guò)優(yōu)化后處理?xiàng)l件，對(duì)過(guò)濾、打漿、重結(jié)晶等條件進(jìn)行調(diào)整，得到了符合臨床前實(shí)驗(yàn)純度需求的藥物分子1，單批次生產(chǎn)規(guī)模達(dá)115 g。而且，安進(jìn)公司的研發(fā)人員使用該優(yōu)化方法，進(jìn)一步放大反應(yīng)規(guī)模，實(shí)現(xiàn)了單次規(guī)模達(dá)800 g的合成（公斤級(jí)合成）。
概括地說(shuō)，安進(jìn)公司的研發(fā)人員成功開(kāi)發(fā)了關(guān)于新型EGFR抑制劑1的一條純度更高、無(wú)需色譜柱分離以及產(chǎn)率更高的工藝路線。該優(yōu)化過(guò)程得益于以下兩點(diǎn)：1.使用三氟乙醇代替親核性強(qiáng)的甲醇做溶劑，從而減少了醇取代副產(chǎn)物的生成；2.使用向反應(yīng)體系中通入氮?dú)獾姆椒▉?lái)排除體系中產(chǎn)生的HCl，并降低了反應(yīng)溫度，使得反應(yīng)更加高效、安全。安進(jìn)的工藝開(kāi)發(fā)人員使用該路線，成功實(shí)現(xiàn)了單批次規(guī)模達(dá)800 g以上的生產(chǎn)，給后續(xù)臨床前及臨床研究提供了極大地保障。
參考來(lái)源：《An Improved Process for the Preparation of a Covalent Kinase Inhibitor through a C-N Bond-Forming SNAr Reaction》
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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