膽囊癌屬于常見膽道惡性腫瘤，其發(fā)病率位于消化道惡性腫瘤第6位，主要由膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥等原因引起。膽囊癌具有侵襲性高、預(yù)后差的特點(diǎn)，總體中位生存期為6個(gè)月，5年生存率不到10%。目前，治愈膽囊癌唯一可行的辦法是根治性手術(shù)切除，但大多數(shù)病人臨床診斷時(shí)已處于中晚期，失去了根治性手術(shù)切除的時(shí)機(jī)。近年來，膽囊癌小分子靶向治療為膽囊癌患者帶來了新的希望，各種新型分子靶向藥物相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)及應(yīng)用階段，讓我們一起來看一看。
1.小分子化療方案
Ⅲ期研究ABC-02公布后，吉西他濱+順鉑（GC，圖一）聯(lián)合方案一直是不可切除膽道腫瘤的一線治療方案。該聯(lián)合方案相較于吉西他濱單藥治療，將晚期膽道腫瘤病人的中位PFS和中位OS分別從5.0個(gè)月和8.1個(gè)月延長到了8.0個(gè)月和11.7個(gè)月。近年來，經(jīng)過臨床應(yīng)用的發(fā)展，許多基于該聯(lián)合化療方案的進(jìn)展期膽囊癌病人轉(zhuǎn)化成功后進(jìn)行手術(shù)切除的病例報(bào)道，部分病例甚至可以達(dá)到早期膽囊癌根治性切除的預(yù)后水平。一項(xiàng)多中心回顧性臨床研究納入24例不可切除膽道惡性腫瘤病人（包含10例膽囊癌），經(jīng)GC方案轉(zhuǎn)化治療后20例（83%）病人完成R0切除，其5年生存率達(dá)38.2%，中位OS達(dá)34.3個(gè)月。
圖一 吉西他濱+順鉑
2.靶向EGFR的膽囊癌小分子藥物
EGFR是由原癌基因ERBB1編碼的跨膜蛋白，其與配體結(jié)合后會(huì)激活下游相關(guān)基因，從而調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡等。膽囊癌的全外顯子測序顯示，36.8%的樣本中檢出ErbB及其下游基因發(fā)生突變。其他的獨(dú)立研究中也顯示44%~77%的膽囊癌病人中存在EGFR過表達(dá)，且EGFR過表達(dá)與患者預(yù)后不良呈正相關(guān)。
圖二 阿法替尼（Afatinib）
靶向EGFR開發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）。目前，應(yīng)用阿法替尼輔助治療可切除膽囊癌方案已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床研究。
3.靶向HER-2的膽囊癌小分子藥物
HER-2又稱為ErbB2，是EGFR家族的成員，HER-2/HER-3相互作用可致下游信號激活,調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡[13]。一項(xiàng)對膽囊癌進(jìn)行全外顯子測序的結(jié)果中發(fā)現(xiàn)ERBB2和ERBB3突變的頻率為7%~8%,同時(shí)ERBB2/ERBB3突變的病人表現(xiàn)出較差的預(yù)后[14]。
圖三 來那替尼（Neratinib）
靶向HER-2開發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有來那替尼（Neratinib）。有臨床研究納入的25例膽道惡性腫瘤病人中，4例（3例膽囊癌病人）達(dá)到部分緩解，客觀緩解率為16%，中位無進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月，中位生存期為9.8個(gè)月,臨床獲益率為28.0%。這些結(jié)果提示，來那替尼可治療HER-2突變的晚期膽道惡性腫瘤病，特別是對膽囊癌患者療效較好。
4. 靶向VEGF的膽囊癌小分子藥物
VEGF（血管內(nèi)皮 生長因子）包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子，該通路的激活能刺激新血管生成和新淋巴管生成。研究顯示，膽囊癌患者血清中VEGF-A顯著升高，VEGF-A可以促進(jìn)血管生成、細(xì)胞增殖、侵襲和抑制膽囊癌細(xì)胞凋亡。此外，研究顯示VEGF-C血清水平升高與膽囊癌的組織表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病人總生存率降低有關(guān)。
圖四 侖伐替尼、阿帕替尼、瑞戈非尼和索凡替尼
目前，靶向VEGF開發(fā)的膽囊癌靶向小分子藥物主要有侖伐替尼（Lenvatinib）、阿帕替尼（Apatinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）等。
一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了26例侖伐替尼（Lenvatinib）用于吉西他濱治療方案失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性膽道惡性腫瘤（含10例膽囊癌）病人，結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為3.2個(gè)月和7.4個(gè)月，侖伐替尼效果良好，可以做為不可切除膽道惡性腫瘤的二線治療。關(guān)于阿帕替尼（Apatinib）的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，28例既往全身治療后進(jìn)展的晚期或復(fù)發(fā)性膽道惡性腫瘤病人（含膽囊癌9例），在接受了阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療后，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為4.32個(gè)月和6.2個(gè)月，客觀緩解率和疾病控制率分別為1.4%和75.0%。提示阿帕替尼單藥或聯(lián)合治療可改善此類病人的無進(jìn)展生存期。其次，瑞戈非尼（Regorafenib）和索凡替尼（Sulfatinib）也已在臨床上證明可以使膽囊癌獲益。
5. 靶向MAPK的膽囊癌小分子藥物
MAPK信號通路在細(xì)胞增殖、凋亡和代謝過程中發(fā)揮重要作用。MAPK通路靶標(biāo)MEK/ERK在膽囊癌中的作用已經(jīng)得到相對證實(shí)，MEK1/2抑制劑曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）以劑量依賴性方式抑制膽囊癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，可在體內(nèi)和體外層面誘導(dǎo)膽囊癌細(xì)胞凋亡。
圖五 曲美替尼（Trametinib）和比美替尼（Binimetinib）
有臨床研究使用曲美替尼（Trametinib）治療20例吉西他濱治療無效的晚期膽道惡性腫瘤病人（含8例膽囊癌），中位無進(jìn)展生存期為10.6個(gè)月，1年總生存率為20%。此外，口服MEK1/2抑制劑比美替尼（Binimetinib）在膽囊癌治療上的作用也已經(jīng)被臨床證實(shí)，單用和聯(lián)用（比美替尼+卡培他濱）均可使患者獲益。
6. 靶向PI3K和mTOR的膽囊癌小分子藥物
PI3K/PKB/mTOR通路可以刺激細(xì)胞增殖和存活，大多數(shù)分子改變影響PI3K突變和PKB和mTOR的擴(kuò)增或異常表達(dá)，以及影響PTEN基因突變。4%~16%膽囊癌患者存在影響PI3K/PKB/mTOR通路的分子改變，4%~51%的膽囊癌患者存在PTEN基因突變。
圖六 庫潘尼西、依維莫司和西羅莫司
庫潘尼西（Copanlisib）是一種選擇性PI3K抑制劑，其對于膽道惡性腫瘤的療效已獲得臨床驗(yàn)證。mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus）和西羅莫司（Sirolimus）在膽囊癌上的療效較好，依維莫司作為初治晚期膽道腫瘤一線治療的疾病控制率為48%，中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，中位總生存期為9.5個(gè)月。
7.小結(jié)
膽囊癌是一種惡性程度極高的膽道惡性腫瘤，早期不易診斷且進(jìn)展迅速，早期即可發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，預(yù)后非常差。雖然目前針對膽囊癌的治療方式很多，也取得了一定療效，但膽囊癌總體預(yù)后不理想。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療尤為重要。
膽囊癌的發(fā)生發(fā)展過程中存在癌基因或抑癌基因的異常表達(dá)，靶向這些基因的小分子靶向療法是當(dāng)前膽囊癌研究的熱點(diǎn)。未來可以探索更多膽囊癌的靶標(biāo)，針對這些靶標(biāo)開發(fā)精準(zhǔn)化療法。同時(shí)，可以探索分子靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療來治療膽囊癌。在現(xiàn)有療法尚差強(qiáng)人意的背景下，分子靶向藥物的發(fā)展為膽囊癌患者帶來了新的生命曙光。
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