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CPHI制藥在線 資訊 云天 土木香內(nèi)酯靶向NLRP3:炎癥性疾病治療新希望

土木香內(nèi)酯靶向NLRP3:炎癥性疾病治療新希望

作者:云天  來(lái)源:CPHI制藥在線
  2024-07-17
近期,有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥土木香的主要活性成分——土木香內(nèi)酯,具有顯著抑制NLRP3炎性小體異常激活的潛力,為炎癥性疾病的治療提供了新的思路。

       在生物體的天然免疫防御體系中,NLRP3炎性小體作為多蛋白復(fù)合物的核心組成部分,其激活與多種炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來(lái),隨著對(duì)NLRP3炎性小體研究的不斷深入,科學(xué)家們逐漸揭示了其復(fù)雜的激活機(jī)制及其在疾病中的關(guān)鍵作用。近期,有研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥土木香的主要活性成分——土木香內(nèi)酯,具有顯著抑制NLRP3炎性小體異常激活的潛力,為炎癥性疾病的治療提供了新的思路。

       1.天然免疫與NLRP3炎性小體

       天然免疫是生物體對(duì)抗病原體入侵的第一道防線,它通過(guò)模式識(shí)別受體(PRRs)檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)或損傷相關(guān)分子模式(DAMPs),從而觸發(fā)一系列免疫反應(yīng)。NLRP3作為NOD樣受體(NLRs)家族的重要成員,其激活是這一過(guò)程的關(guān)鍵步驟。NLRP3炎性小體由NLRP3受體蛋白、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(ASC)和pro-caspase-1組成,當(dāng)受到內(nèi)外源刺激時(shí),該復(fù)合物組裝激活,促進(jìn)caspase-1的活化及IL-1β、IL-18等促炎細(xì)胞因子的釋放,進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)。

       2.土木香內(nèi)酯:傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代發(fā)現(xiàn)

       土木香(Inula helenium L.)作為一種常用的中藥材,在中國(guó)臨床上已有悠久的應(yīng)用歷史,廣泛用于治療各種炎癥性疾病。然而,其活性成分土木香內(nèi)酯(Alantolactone,簡(jiǎn)稱Hel)的具體作用機(jī)制尚不明確。新的研究證實(shí),土木香內(nèi)酯在抑制NLRP3炎性小體激活方面具有獨(dú)特作用。

土木香內(nèi)酯抑制NLRP3炎性小體激活

       圖一 土木香內(nèi)酯抑制NLRP3炎性小體激活

       研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立體外抗焦亡活性篩選體系,從眾多天然產(chǎn)物中篩選出土木香內(nèi)酯作為NLRP3的有效抑制劑。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),土木香內(nèi)酯通過(guò)與NLRP3蛋白的NACHT結(jié)構(gòu)域結(jié)合,抑制了NLRP3與有絲分裂激酶-7(NEK7)之間的相互作用,從而阻斷了NLRP3炎性小體的組裝和激活過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了土木香內(nèi)酯的抗炎機(jī)制,也為開發(fā)新型NLRP3抑制劑提供了重要的理論依據(jù)。

       3.實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與機(jī)制探索

       為了驗(yàn)證土木香內(nèi)酯的抗炎效果,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)。體外實(shí)驗(yàn)表明,土木香內(nèi)酯能夠顯著抑制多種刺激物(如尼日利亞菌素、ATP等)誘導(dǎo)的NLRP3炎性小體激活,減少caspase-1的活化及IL-1β、IL-18的分泌。同時(shí),土木香內(nèi)酯對(duì)NLRC4和AIM2等其他炎癥小體無(wú)顯著影響,顯示出良好的選擇性。

       體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠模型評(píng)估了土木香內(nèi)酯對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和急性肺損傷等炎癥性疾病的治療效果。結(jié)果顯示,土木香內(nèi)酯能夠顯著減輕小鼠的炎癥反應(yīng)和組織損傷,驗(yàn)證了其在臨床應(yīng)用中的潛力。

α,β-不飽和羰基單元是土木香內(nèi)酯關(guān)鍵抗炎藥效團(tuán)

       圖2 α,β-不飽和羰基單元是土木香內(nèi)酯關(guān)鍵抗炎藥效團(tuán)

       研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步探討了土木香內(nèi)酯抑制NLRP3炎性小體激活的具體機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn),土木香內(nèi)酯中的α,β-不飽和羰基單元通過(guò)共價(jià)結(jié)合NLRP3蛋白NACHT結(jié)構(gòu)域中的關(guān)鍵半胱氨酸位點(diǎn),從而破壞了NLRP3與NEK7之間的相互作用。這一過(guò)程是NLRP3炎性小體組裝和激活的關(guān)鍵步驟,土木香內(nèi)酯的干預(yù)有效阻斷了這一過(guò)程,進(jìn)而抑制了下游炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

       4.小結(jié)

       當(dāng)前,針對(duì)NLRP3炎性小體的抑制劑在炎癥性疾病治療中展現(xiàn)出巨大潛力,但已開發(fā)的藥物如MCC950等因存在肝細(xì)胞毒性等問(wèn)題,限制了其臨床應(yīng)用。土木香內(nèi)酯作為一種天然產(chǎn)物,不僅具有良好的抗炎效果,還具備較高的安全性和有效性。因此,土木香內(nèi)酯及其衍生物有望成為新型NLRP3抑制劑的重要候選藥物,為炎癥性疾病的治療帶來(lái)新的希望。

       新的研究揭示了土木香內(nèi)酯在抑制NLRP3炎性小體激活方面的獨(dú)特作用及其分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為傳統(tǒng)中藥土木香的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù),也為開發(fā)新型抗炎藥物開辟了新的途徑。隨著研究的深入,土木香內(nèi)酯及其衍生物有望在炎癥性疾病的治療中發(fā)揮重要作用,為人類健康事業(yè)貢獻(xiàn)新的力量。

       參考文獻(xiàn):

       1.Roles and mechanisms of NLRP3 in influenza viral infection. 2023.

       2.Helenine blocks NLRP3 activation by disrupting the NEK7-NLRP3 interaction and ameliorates inflammatory diseases. 2024.

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