一、 簡介
阿爾茨海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，主要特征表現(xiàn)為全面性的癡呆。在我國，大約有阿爾茨海默癥患者1000萬，居世界首位，且該數(shù)字還在不斷攀升。該病是目前公認(rèn)的較為難治的疾病，近20年來，幾乎TOP10國際制藥巨頭都參與了該領(lǐng)域的藥物研發(fā)工作，然而并沒有成功的藥物上市。面對這一"毀滅性"的疾病，之所以沒有進(jìn)展，很大一部分原因是因為學(xué)術(shù)界并沒有闡明該病的發(fā)病機(jī)制，沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，例如，在學(xué)術(shù)界關(guān)于該發(fā)病機(jī)制的有以下三種假說：1）遺傳因素致??；2）β-淀粉樣蛋白假說；3）tau蛋白假說。然而這些都處于假說階段，目前尚無定論，由此可以看出，在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域沒有完全闡明發(fā)病機(jī)制的前提下，藥物研發(fā)將會變得異常艱難，很難取得成功。然而面對這一危害極大地疾病，人類并沒有退縮，而是前仆后繼、勇往直前。上個月，上海綠谷制藥宣布，其聯(lián)合中國海洋大學(xué)、上海藥物所開發(fā)的藥物"甘露寡糖二酸（GV-917）"已順利完成Ⅲ期臨床試驗，標(biāo)志著該藥的研發(fā)工作已經(jīng)突破了最關(guān)鍵的一步，朋友圈里競相轉(zhuǎn)發(fā)這一振奮人心的消息，希望該國產(chǎn)藥能夠上市，造福患者。本篇文章主要介紹的是獲得FDA快速審批通道的處于Ⅲ期臨床試驗中表現(xiàn)優(yōu)異的藥物。
二、 藥物介紹
表1 全球抗阿爾茨海默癥Ⅲ期臨床試驗藥物
上表列舉了8個進(jìn)入FDA快速審批通道的藥物，除了Azeliragon已經(jīng)宣告暫停臨床試驗外，其他藥物都被寄予厚望，有希望成為新一代阿爾茨海默癥治療藥物，下面將逐一介紹。
1、 Aducanumab
該藥由Biogen與Neurimmune聯(lián)合開發(fā)，該藥為單克隆抗體，是β淀粉樣蛋白聚集體刺激B細(xì)胞產(chǎn)生的物質(zhì)中篩選出來的能夠特異性結(jié)合β淀粉樣蛋白的分子。其可以通過靶向結(jié)合腦內(nèi)淀粉樣蛋白塊，激活免疫系統(tǒng)，從而將沉積蛋白清理出大腦。被認(rèn)為是最有可能成功的阿爾茨海默癥治療藥物。2016年9月，《nature》雜志以封面文章報道了該藥物在Ⅰ期臨床中的積極效果，介紹了在Ⅰb期的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照等實驗結(jié)果，每月靜脈滴注一次該藥，由于樣本數(shù)量有限，不足以對試驗結(jié)果做出過度解讀，但是大量的臨床前的動物實驗，顯示出該藥對新形成和成熟的斑塊均有效。同月，該藥獲得了FDA快速審批通道資格認(rèn)定。其三期臨床結(jié)果將于2019年或2020年左右完成。
2、 Elenbecestat
2014年，Eisai和Biogen聯(lián)合開發(fā)的小分子藥物Elenbecestat。在β淀粉樣蛋白的形成過程中，有一個至關(guān)重要的酶--β淀粉樣蛋白裂解酶（BACE），該藥物正是通過抑制BACE，從而減少淀粉樣斑塊的形成，抑制或延緩疾病進(jìn)展。該藥于2016年9月獲得了FDA快速審批通道資格認(rèn)定。在2018年7月22~26日的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）會議上，公布了該藥詳細(xì)的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，目前三期臨床試驗正在進(jìn)行中，具體時間軸見下圖：
圖1 Elenbecestat臨床試驗時間軸
3、 CT-1812
該藥由Cognition Therapeutics公司開發(fā)，是一種全新的小分子藥物，目前筆者僅查到了其研發(fā)代碼，通用名尚不可知。該藥物的作用機(jī)制較為新穎，它是通過抑制β淀粉樣蛋白寡聚體與神經(jīng)元受體的結(jié)合，從而降低β淀粉樣蛋白對神經(jīng)元的損害，使得突觸得以再生，促進(jìn)認(rèn)知功能恢復(fù)。該藥在2017年10月完成了臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗，同期，獲得了FDA快速審批通道資格。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。
4、AMG-520
由Novartis和 Amgen聯(lián)合開發(fā)，也是一個小分子BACE抑制劑，作用機(jī)制與Elenbecestat類似，在2015年進(jìn)行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，得到了較好的結(jié)果。2017年6月進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床Ⅲ期試驗，實驗結(jié)果預(yù)計在2024年得到。
5、Azeliragon
該藥物由vTv Therapeutics公司開發(fā)，晚期糖化終產(chǎn)物受體（RAGE）被認(rèn)為在阿爾茨海默癥中有著較為關(guān)鍵作用，該藥是一種新型口服RAGE小分子抑制劑藥物。該藥也具有快速審批通道資格。然而其在2018年4月，得到的Ⅲ期臨床試驗并不理想，目前該公司已暫停臨床研究，后期將全面評估該藥物是否具有進(jìn)一步開發(fā)的潛力。列舉這個藥物就是想說明，即使業(yè)界和監(jiān)管部門都看好的藥物，在其開發(fā)過程中，失敗也是常見的事，在臨床Ⅲ期試驗中失敗的抗阿爾茨海默癥藥物，比比皆是、不勝枚舉。
6、Crenezumab
由Chugai Pharmaceutical和Genentech開發(fā)，為單克隆抗體藥物，是β淀粉樣蛋白抑制劑。在2018年7月22~26日的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC）會議上，其公布了Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，表明Crenezumab能夠優(yōu)先結(jié)合β淀粉樣蛋白并促進(jìn)去除該物質(zhì)，使腦脊液中β淀粉樣蛋白質(zhì)（Abeta）低聚體水平的持續(xù)下降，為疾病的治療帶來積極的作用。目前Genentech正在進(jìn)行該藥的兩項Ⅲ期臨床試驗。
7、ELND-005
在前文中提到了我國自主研發(fā)的抗阿爾茨海默癥藥物--甘露寡糖二酸（GV-917），該類藥物作用機(jī)制較為新穎，它可以抑制β淀粉樣蛋白的形成，并且能夠促進(jìn)β淀粉樣蛋白解聚，抑制β淀粉樣蛋白的**。ELND-005是由Transition Therapeutics和Elan聯(lián)合開發(fā)的糖類藥物，作用機(jī)制與GV-917類似。該藥于2013年獲得了快速審批通道認(rèn)定。
8、Trigriluzole
該藥是利魯唑的前藥，為谷氨酸調(diào)節(jié)劑，BioHaven Pharmaceutical公司正在開發(fā)其用于治療運(yùn)動失調(diào)和阿爾茨海默癥，不幸的是2017年10月運(yùn)動失調(diào)的臨床試驗失敗。在2017年9月開始了阿爾茨海默癥的臨床Ⅱ期試驗。在2018年7月份開始了臨床Ⅲ期試驗，目前正在進(jìn)行中。
三、 小結(jié)
以上介紹了目前在研的阿爾茨海默癥藥物，除了Azeliragon，剩下的藥物似乎都有上市的可能性，然而正如前所述，作為近年來失敗率的藥物研發(fā)領(lǐng)域，這些藥物未來的命運(yùn)仍"撲朔迷離"，最后也希望我們的國產(chǎn)藥GV-917也能在該領(lǐng)域大放異彩。
作者簡介：W&D，醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)人員，對立項調(diào)研、專利檢索分析、醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)、醫(yī)藥新技術(shù)新方法感興趣，希望通過自己的寫作，與大家分享、探討醫(yī)藥行業(yè)變化。
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