2018 年9月初，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局連續(xù)發(fā)布了四個(gè)（種）藥品的修訂說(shuō)明書(shū)的公告（2018年第58號(hào)、59號(hào)、62號(hào)、63號(hào)），要求對(duì)萬(wàn)通筋骨片、谷胱甘肽注射液、含**感冒藥以及刺五加注射液說(shuō)明書(shū)的警示語(yǔ)、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】以及【兒童用藥】項(xiàng)中的幾項(xiàng)進(jìn)行修訂，截止至文章發(fā)稿日，本年度國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布了28份藥品說(shuō)明書(shū)修訂的公告，其中包括倍受關(guān)注的參麥注射液、柴胡注射液、丹參注射液、雙黃連注射液、血塞通及血栓通注射液等一系列中藥注射液修訂說(shuō)明書(shū)的公告。

       說(shuō)明書(shū)的修訂是根據(jù)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及評(píng)估的結(jié)果而定的，實(shí)際上是藥物警戒的一部分；中國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)2017年6月加入ICH，現(xiàn)在已一年有余；隨著全球制藥業(yè)的蓬勃發(fā)展，新藥開(kāi)發(fā)不斷投入，新技術(shù)得以應(yīng)用，人類(lèi)疾病得到治愈和改善的機(jī)會(huì)不斷加大，隨之藥品的安全性問(wèn)題也受到越來(lái)越多的關(guān)注。我們置身于全球格局中參與制藥業(yè)的全面國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，必須積極參與國(guó)際化規(guī)則的學(xué)習(xí)和制定，進(jìn)而不斷提升國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)的創(chuàng)新能力和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。今天我們就重點(diǎn)了解一下全球化背景下國(guó)內(nèi)外藥物警戒管理現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)：

       藥物警戒一詞，英文是Pharmacovigilance，最早起源于法國(guó)，由"Pharmakon"(意為藥、藥學(xué))和"Vigilance"（意為警戒、警惕）組合而成，縮寫(xiě)為PV。目前WHO對(duì)藥物警戒的定義普通得到認(rèn)同：即為發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)和活動(dòng)。

       美國(guó)

       美國(guó)FDA是全球最有權(quán)威的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)之一，其致力于本國(guó)食品、藥品的安全健康發(fā)展，擁有較健全的藥物警戒體系，美國(guó)藥物警戒監(jiān)管體系分三個(gè)層面：法律，法規(guī)和指南文件，從源頭上保障和促進(jìn)了藥物警戒工作的實(shí)施和開(kāi)展。

       FDA藥物警戒工作主要由藥品評(píng)估與研究中心（CDER）承擔(dān)，CDER主要職責(zé)為新藥上市前對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，監(jiān)督市場(chǎng)上銷(xiāo)售的藥品，其內(nèi)設(shè)有監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室（OSE）和新藥辦公室，OSE又下設(shè)三個(gè)部門(mén)：藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估部，藥品治療錯(cuò)誤和技術(shù)支持部，監(jiān)測(cè)研究和信息支持部。另外，2005年FDA還新成立了一個(gè)機(jī)構(gòu)，藥品安全監(jiān)督會(huì)（DSOB），直接向CDER負(fù)責(zé)，主要處理與藥品不良反應(yīng)相關(guān)的爭(zhēng)端和制定藥品安全監(jiān)督的政策規(guī)定。

       美國(guó)有完善的藥品安全性信息和和不良反應(yīng)報(bào)告制度（Mebwatch報(bào)告制度），F(xiàn)DA內(nèi)部各部門(mén)分工協(xié)作模式詳見(jiàn)圖1。

       圖1 FDA警戒信息處理及利用流程圖

       歐盟

       歐盟開(kāi)展藥物警戒較早,具備比較完善的藥物警戒體系, 歐盟藥物警戒體系的監(jiān)管也分三個(gè)層面：指令、法規(guī)和指南，歐盟藥物警戒體系法規(guī)的主要建立歷程詳見(jiàn)下表。

       表1 歐盟藥物警戒體系的法律框架主要法規(guī)文件

       歐盟藥物警戒體系中，EMA在藥品批準(zhǔn)和監(jiān)督方面起關(guān)鍵作用，它的職責(zé)主要是協(xié)調(diào)歐盟藥物警戒工作，包括建立并維護(hù)Eudravigilance數(shù)據(jù)庫(kù)、建立定期安全性更新報(bào)告（PSURs）存儲(chǔ)庫(kù)、建立并維護(hù)歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)門(mén)戶(hù)網(wǎng)站、制定藥品信息電子化提交格式、定期審查藥物警戒活動(dòng)、評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理體系以及與WHO的合作等。此外上市許可持有人（MAH）負(fù)責(zé)保障藥品整個(gè)生命周期的安全，而成員國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)MAH的經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所、記錄和藥物警戒主文件進(jìn)行檢查。

       目前歐盟藥物警戒實(shí)施的基本準(zhǔn)則就是歐盟藥物警戒實(shí)踐指南（GVP），內(nèi)涵16個(gè)模塊：包括藥物警戒系統(tǒng)及質(zhì)量體系、藥物警戒系統(tǒng)主文件、藥物警戒檢查、風(fēng)險(xiǎn)管理體系、藥品不良反應(yīng)的管理和報(bào)告、定期安全性更新報(bào)告（PSURs）、上市后安全性研究（PASS）、信號(hào)管理、補(bǔ)充監(jiān)測(cè)、藥物警戒的公眾參與、安全信息溝通以及風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的工具和效用指標(biāo)、國(guó)際合作、安全信息交流以及風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。通過(guò)該指南建立的新歐盟藥物警戒制度基本上覆蓋了藥品的整個(gè)生命周期，在藥品安全評(píng)估和監(jiān)管行動(dòng)之間建立了更強(qiáng)的聯(lián)系。

       國(guó)內(nèi)

       國(guó)內(nèi)，人們往往把藥物警戒等同于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，實(shí)際上藥物警戒并不只是簡(jiǎn)單的藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)，它是以ADR監(jiān)測(cè)為核心逐漸往外擴(kuò)張的過(guò)程，我國(guó)藥物警戒工作起步較晚，整個(gè)體系大致可分為以下幾個(gè)階段：

       1989-1999年的試點(diǎn)工作為準(zhǔn)備期。1989年，衛(wèi)生部在中國(guó)生物制品鑒定所設(shè)立了ADR監(jiān)察中心。此后，我國(guó)各省、自治區(qū)、直轄市相繼成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。1998年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中提出了制藥企業(yè)應(yīng)設(shè)立投訴與ADR報(bào)告制度。

       1999-2004為初步發(fā)展期。1999年，國(guó)家藥監(jiān)局與衛(wèi)生部組織制定并發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》，對(duì)ADR監(jiān)測(cè)工作的具體內(nèi)容做了詳細(xì)規(guī)定，這標(biāo)志著我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度實(shí)施的開(kāi)始；同年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（前身為原衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心）成立；2001年修訂的《藥品管理法》中，明確規(guī)定我國(guó)實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度；2002年《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》頒布，2003年《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開(kāi)始實(shí)施，推動(dòng)了藥物ADR預(yù)警機(jī)制的建立。

       2004-2011 為快速發(fā)展期。2004年3月，衛(wèi)生部和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）聯(lián)合發(fā)布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，加大了ADR監(jiān)管力度，要求制藥廠家、藥品流通者和衛(wèi)生組織必須對(duì)所有的不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和報(bào)告。截至2004年底，我國(guó)各省、自治區(qū)、直轄市均成立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，這提示我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)組織體系框架初步形成。

       2011年之后為穩(wěn)步發(fā)展期。隨著2011年新修訂《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)辦法》的實(shí)施，我國(guó)藥物警戒體系進(jìn)入穩(wěn)步發(fā)展期。

       目前我國(guó)的藥物警戒體系一般分為國(guó)家、省、市、縣四級(jí)藥品安全行政監(jiān)管體系，各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)是開(kāi)展ADR監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)的技術(shù)支撐體系。經(jīng)過(guò)這二十多年的不斷探索和發(fā)展，各級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)不良反應(yīng)報(bào)告方式經(jīng)歷了紙質(zhì)填報(bào)、單機(jī)軟件填報(bào)和智能化網(wǎng)絡(luò)直報(bào)的變遷，同時(shí)藥品不良事件的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、處理、風(fēng)險(xiǎn)控制和應(yīng)急管理水平也在不斷提高，但從整體來(lái)看與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比，在責(zé)任主體的劃分、藥品監(jiān)測(cè)的生命周期、數(shù)據(jù)的收集、挖掘與管理、警戒信息的公開(kāi)以及風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用等方面還有一定的差距，

       無(wú)論如何，隨著市場(chǎng)的全球化，必然帶來(lái)藥政監(jiān)管的全球化。其中PV工作的規(guī)范化和科學(xué)化，是不可阻擋的。中國(guó)制藥人積極學(xué)習(xí)和參與PV工作，才是企業(yè)合規(guī)、平穩(wěn)運(yùn)營(yíng)的基礎(chǔ)。

       參考文獻(xiàn)：

       1.歐盟藥物警戒體系建立運(yùn)行與實(shí)施；

       2.FDA官網(wǎng)

       3.EMA官網(wǎng)

       4.CFDA官網(wǎng)

       5.NMPA官網(wǎng)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。