2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們"發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)"。2018年10月19日至10月23日在德國慕尼黑舉行了2018年歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會會議上（ESMO2018），也公布了幾種腫瘤前沿療法的新藥如PARP抑制劑及一些腫瘤免疫療法新藥研發(fā)的一些進(jìn)展及成果，癌癥以及癌癥的前沿療法及其新藥引發(fā)了各方關(guān)注。
世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）近日發(fā)布的最新報告稱，全世界罹患癌癥的人數(shù)在"迅速增長"，僅2018年一年就新增1810萬病例，死亡人數(shù)高達(dá)960萬。到本世紀(jì)末，癌癥將成為全球頭號"殺手"，也是阻礙人類預(yù)期壽命延長的"攔路虎"。
癌癥的治療，最開始是傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等常規(guī)手段，近百年以來，全球的科學(xué)家們一直在致力于各種抗癌療法的研究，試圖找到對抗癌癥的更好療法，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，一些先進(jìn)前沿的療法如免疫療法、靶向療法等為癌癥患者提供了新的治療途徑。
本文將給大家介紹癌癥免疫療法及其新藥的進(jìn)展：
免疫療法
近年來，腫瘤免疫療法成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)，今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎所提到的就是免疫療法中的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，而目前全球矚目在抗癌領(lǐng)域具有劃時代意義的細(xì)胞療法CAR-T療法也是免疫療法中的一種。
免疫療法的基本概念
免疫療法就是通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病的一類方法，治療腫瘤是免疫療法最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。
通俗地講，人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞一直在和自身的免疫系統(tǒng)周旋，免疫細(xì)胞中，有一類專門負(fù)責(zé)殺傷癌細(xì)胞的被稱為T細(xì)胞，免疫療法一是通過把腫瘤細(xì)胞的特征"告訴"免疫細(xì)胞，讓免疫系統(tǒng)識別、殺傷它們，另外一種是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)"踩剎車"，解除它們的抑制功能。
免疫檢查點(diǎn)阻斷療法屬于后一種機(jī)制，而前者的代表就是細(xì)胞療法（如CAR-T療法和TCR-T療法）。
（1）免疫檢查點(diǎn)阻斷療法
免疫檢查點(diǎn)療法（immune chenkpoint therapy）是一類通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。
這種療法中效果顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)"以及"programmed cell death 1 (PD-1/PD-L1)"兩類免疫檢查點(diǎn)阻斷劑。
CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)于活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結(jié)合。
PD-1 全稱為細(xì)胞程序性死亡受體1，是一種主要表達(dá)在T細(xì)胞上的抑制性受體，在正常生理情形下，PD-1 會通過與它的兩個配體（PD-L1 / PD-L2）結(jié)合抑制T細(xì)胞的活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而起到保護(hù)機(jī)體免受自身免疫系統(tǒng)攻擊的作用。PD-L1除廣泛表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面上以外，在人類的多種實(shí)體瘤以及一些血液惡性腫瘤細(xì)胞表面上也有大量表達(dá)的 PD-L1 分子，腫瘤細(xì)胞可以通過這些 PD-L1分子與T細(xì)胞上的 PD-1 的結(jié)合成功逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別和攻擊。PD-(L)1單抗可以阻斷這種"腫瘤免疫逃逸機(jī)制"，恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng)抗癌功能。
通過下圖我們可以簡要了解CTLA-4抗體以及PD-1/ PD-L1的作用機(jī)制
（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑，詳情如下表：
目前，百時美施貴寶的歐迪沃（Opdivo）和默沙東可瑞達(dá)（Keytruda）已先后在中國上市。國內(nèi)PD-1抗體產(chǎn)品的開發(fā)也進(jìn)展迅猛，君實(shí)生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、信達(dá)生物的信迪利單抗以及百濟(jì)神州替雷利珠單抗的上市申請已獲CDE受理，另外基石藥業(yè)、康寧杰瑞、嘉和生物、譽(yù)衡藥業(yè)、復(fù)宏漢霖、麗珠、科倫、百奧泰等多家醫(yī)藥企業(yè)有三十多款PD-(L)1抗體處于IND或是臨床開發(fā)等不同階段。
（2）CAR-T療法
CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，基本原理是利用病人自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞，其中嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心部件，賦予T細(xì)胞HLA非依賴的方式識別腫瘤抗原的能力，這使得經(jīng)過CAR改造的T細(xì)胞相較于天然T細(xì)胞表面受體TCR能夠識別更廣泛的目標(biāo)。
目前諾華制藥的Kymriah與吉利德Kite制藥的Yescarta 兩款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品已先后在美國和歐盟獲批上市。
國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)展，請參見《CAR-T 技術(shù)方興未艾，持續(xù)聚焦國內(nèi)市場》一文。
除了以上重點(diǎn)介紹的兩種療法，免疫療法還包括癌癥**、溶瘤病毒、靶向CD3的雙特異性抗體（如blinatumomab）以及其他的免疫調(diào)節(jié)藥物（如靶向TLR或IFNAR1）。毫不夸張的講，腫瘤免疫治療的確是癌癥治療領(lǐng)域的一場革命，已成為腫瘤治療中不可或缺的治療方法。我們也相信，隨著科學(xué)和資本的投入，越來越多腫瘤免疫的機(jī)制會被一一探明，人們利用免疫系統(tǒng)治愈癌癥的希望變得越來越大。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。
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