近來，由于PARP抑制劑在乳腺癌、卵巢癌治療上的突出表現，針對BRCA1/2突變的PARP抑制劑研發(fā)及市場角逐激烈程度迅速攀升，引起了眾多藥物開發(fā)人員的興趣。當下，有必要對PARP抑制劑迅速變"火"的來龍去脈做一個探討，在把握市場的時候或許還可給我們一些啟發(fā)。
一．安吉麗娜·茱莉與BRCA1/2突變
與其他的癌癥基因突變不太一樣，BRCA1/2突變進入公眾視野并"出名"可以說與好萊塢著名女星安吉麗娜.茱莉（后簡稱茱莉）不無關系。早在2013年，茱莉在《紐約時報》上發(fā)表了題為"我的醫(yī)療選擇"的文章，她在該文章表示自己攜帶BRCA1基因，為了降低患癌風險，她進行了預防性雙側乳腺切除手術。
茱莉的母親與癌癥斗爭了近十年，但還是在56歲就不幸去世。基因檢測提示，茱莉遺傳了其母親的突變BRCA1基因，因此患乳腺癌、卵巢癌的風險率分別高達87%、50%。因此，茱莉從風險率的乳腺癌著手，進行了乳腺切除手術。2015年，茱莉又進一步進行了卵巢、輸卵管的切除手術，以減少卵巢癌的患癌風險。茱莉指出，之所以向社會公布她的診治經歷，是為了引起大家對特殊類型的乳腺癌、卵巢癌的重視，尤其是與BRCA1基因突變相關的類型。事實也證明，BRCA1/2突變如今已經引起了人們越來越多的關注和重視。
二．關于BRCA1/2
BRCA1/2是兩種抑癌基因。1990年，研究人員發(fā)現了一種與乳腺癌遺傳相關基因，并將其命名為乳腺癌1號基因，由于是與乳腺癌(Breast Cancer)相關，因此簡稱BRCA1；1994年，研究人員又發(fā)現了另一種與乳腺癌相關基因，命名為BRCA2。實際上，BRCA1/2作為抑癌基因，在調節(jié)機體細胞復制、DNA損傷修復、細胞正常生長等方面起著重要作用。
但當BRCA1/2基因發(fā)生突變，其抑癌作用就會消失，患癌的風險也就隨之大大增加。統(tǒng)計顯示，BRCA1突變者患乳腺癌、卵巢癌的風險分別是50%-85%、15%-45%；BRCA2基因突變者，BRCA1突變者患乳腺癌、卵巢癌的風險分別是50%-85%、10%-20%。也就是說，BRCA1/2基因突變者患癌幾率大大高于普通女性患癌幾率。
三．PARP抑制劑的誕生與發(fā)展
既然BRCA1/2基因突變與乳腺癌、卵巢癌等癌癥疾病的發(fā)生密切相關，BRCA1/2突變基因也理所當然成為了這些癌癥治療的重要靶點，于是，針對BRCA1/2突變的PARP抑制劑應時而生。
PARP是一種聚ADP核糖聚合酶，與細胞染色體重塑、凋亡、分裂等過程有著密切關系。2005年，研究人員首次證實，BRCA1/2突變對PARP抑制劑敏感性起著重要作用。自此，研究人員似乎找到了BRCA1/2突變治療的突破口，很多藥物開發(fā)機構迅速啟動了PARP抑制劑的開發(fā)。
獲批上市的PARP抑制劑
2014年，阿斯利康旗下olaparib順利上市，成為了首 個獲FDA批上市的PARP抑制劑，主要用于乳腺癌、卵巢癌的治療。隨后，輝瑞旗下的rucaparib和Merck旗下的niraparib分別在2016年、2017年相繼通過FDA批準上市。值得一提的是，Merck旗下的niraparib成功在中國香港上市，讓中國香港成為了繼美國、歐盟之后，第三個通過niraparib上市批準的地方。
目前已經獲批上市的PARP抑制劑如圖二所示，除了上市的三個藥物外，talazoparib也在今年通過了FDA的批準上市。此外，AbbVie、百濟神州等藥企均有相應的產品處于臨床研究階段。從適應癥來看，PARP抑制劑主要針對乳腺癌、卵巢癌，也可正對輸卵管癌、腹膜癌、前列腺癌以及胃癌等。
小結：
從上述分析可以看出，BRCA1/2突變以及其治療藥物PARP抑制劑從發(fā)現到變"火"，不是一朝一夕的事。但自從首 個PARP抑制劑成功上市以來，這類靶向藥物的受關注度越來越高，而近來尤甚！隨著PARP抑制劑研究的繼續(xù)深入，未來定還會有更加優(yōu)秀的PARP抑制劑上市，給乳腺癌等癌癥患者帶來更多的福音。
參考文獻：
1）https://en.wikipedia.org/wiki/Angelina_Jolie
2）PARP抑制劑的作用機制和研究進展，《中國新藥雜志》，2018；
3）PARP inhibitors：Synthetic lethality in the clinic. Science，2017.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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