與歐盟相比，美國生物類似藥的發(fā)展起步較晚，但2018年絕對是美國生物類似藥的豐收年，從2015年3月諾華山德士獲批的第一個生物類似藥Zarxio(filgrastim -sndz)至今，目前FDA共計(jì)批準(zhǔn)了15種生物類似藥，其中，在2018年獲批的就達(dá)7種，創(chuàng)造了歷史新紀(jì)錄。此外，目前還有60多個生物類似項(xiàng)目正在進(jìn)行中。

       2018年7月18日FDA發(fā)布《生物類似藥行動計(jì)劃》（Biosimilars Action Plan），提出為鼓勵生物制品創(chuàng)新和競爭以及生物類似藥研發(fā)的系列舉措；2018年12月11日，F(xiàn)DA局長Scott Gottlieb博士在一項(xiàng)聲明也明確表示"美國目前正處于生物制品競爭市場發(fā)展的關(guān)鍵階段，F(xiàn)DA將致力于推動科學(xué)和政策發(fā)展，以提高生物類似藥開發(fā)效率"。

       美國生物類似藥法規(guī)是以2009年的《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法》（BPCI）為基礎(chǔ)，目前FDA關(guān)于生物類似藥的法規(guī)指南主要包括：

       2018年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答，該問答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案〉實(shí)施辦法的問答》以及之后的其它問答，筆者對其中的內(nèi)容作了翻譯和整理：

       ★問題：I.1。主辦方應(yīng)該與誰聯(lián)系，詢問關(guān)于其生物類似藥或可互換產(chǎn)品的開發(fā)方案的問題？

       答：I.1。FDA在其網(wǎng)站上提供了當(dāng)前的聯(lián)系信息，參見FDA網(wǎng)站"Biosimilars," 從以下網(wǎng)站可獲得https：//www.fda.gov/biosimilars，并單擊左欄中列出的鏈接"行業(yè)信息和指南"。

       ★問題：I.2。主辦方應(yīng)于何時要求與FDA召開會議，討論其擬申報生物類似藥或可互換產(chǎn)品的開發(fā)計(jì)劃，以及主辦方應(yīng)向FDA提供哪些數(shù)據(jù)和信息作為本次會議的背景信息？

       答：I.2。參見FDA指南草案：FDA與生物類似用戶收費(fèi)法案（BsUFA）產(chǎn)品主辦方或申請者之間的正式會議，該指南草案描述了旨在促進(jìn)生物類似開發(fā)項(xiàng)目的不同會議類型，以符合根據(jù)2017年生物相似用戶費(fèi)用修正案(BsUFA II)重新授權(quán)的2012年生物類似用戶收費(fèi)法案(BsUFA)，以及支持該請求所需的標(biāo)準(zhǔn)/數(shù)據(jù)。要求的會議類型取決于產(chǎn)品開發(fā)階段，以及在會議包中提交的信息是否符合會議類型的標(biāo)準(zhǔn)。

       ★問題：I.3。擬申報生物類似藥可以與參照藥的配方有差異嗎？

       答：I.3。擬申報產(chǎn)品與參照藥之間配方的差異是可以接受的。一份351(k)申請必須包含證明生物產(chǎn)品與參照藥高度相似的信息，盡管臨床非活性成分有細(xì)微差異。此外，申請人需要證明生物產(chǎn)品和參照藥在安全性、純度和效力方面沒有臨床意義上的差異。例如，對于配方不含人血清白蛋白的擬申報產(chǎn)品，可以證實(shí)其與含人血清白蛋白的參照藥生物相似。關(guān)于FDA對生物相似法定標(biāo)準(zhǔn)解釋當(dāng)前想法的更多信息，請參閱FDA的行業(yè)指南草案：證實(shí)治療性蛋白產(chǎn)品與參照藥生物相似的質(zhì)量考慮要點(diǎn)以及證實(shí)與參照藥生物類似的科學(xué)考慮要點(diǎn)。

       ★問題：I.4。擬申報生物類似藥是否可以與參照藥的給藥裝置或容器密封系統(tǒng)不同？

       答：I.4。擬申報產(chǎn)品在給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)設(shè)計(jì)上的一些差異可能是可以接受的。以下情況是可能的,例如,申請人擬申報生物類似藥獲批的是預(yù)灌封式或自動注射裝置(這被認(rèn)為是相同的劑型),即使參照藥批準(zhǔn)的是西林瓶包裝，只要該產(chǎn)品符合生物類似性的法定標(biāo)準(zhǔn)并可提供給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)足夠的性能數(shù)據(jù)即可。擬申報產(chǎn)品在不同的給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)，必須通過適當(dāng)?shù)难芯?，包括可提?可浸出的研究和穩(wěn)定性研究，證明其與最終的生物產(chǎn)品配方兼容。此外，對于給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)差異，可能需要性能測試和人為因素研究。

       然而，給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的設(shè)計(jì)差異導(dǎo)致下列任何一種情況時，預(yù)期的生物類似藥申請者將無法根據(jù)第351(k)條獲得其產(chǎn)品的許可：

       o 擬申報產(chǎn)品和參照藥在安全性、純度和效力方面有臨床意義的差異;

       o 不同的給藥方式或劑型;或

       o 使用參照藥之前未獲批準(zhǔn)的條件(如適應(yīng)癥、給藥方案);或者不符合生物相似性標(biāo)準(zhǔn)。

       給藥裝置中的擬申報生物類似藥將被視為組合產(chǎn)品，在某些情況下，該裝置可能需要單獨(dú)的申請。

       擬申報可互換產(chǎn)品給藥裝置或容器密閉系統(tǒng)的信息，參見FDA指南草案：證實(shí)與參照藥可互換性的考慮點(diǎn)。

       ★問題：I.5。申請人獲得擬申報生物類似藥批準(zhǔn)時可否比批準(zhǔn)的注射用參照藥的給藥途徑少？

       答：I.5。是的，申請人獲得擬申報生物類似藥批準(zhǔn)時可以比批準(zhǔn)的注射用參照藥的給藥途徑少。申請人必須證實(shí)擬申報生物類似藥與參照藥在安全性、純度和效力方面沒有任何臨床意義上的差異。在有限的情況下,可能需要提供采用未申請批準(zhǔn)的給藥途徑的一項(xiàng)或多項(xiàng)研究的信息 (例如,采用皮下注射給藥的一項(xiàng)研究可能會提供參照藥和擬申報生物類似藥更靈敏的免疫原性的比較評估,,即使擬申報生物類似藥許可只申請了靜脈注射給藥途徑)。

       ★問題：I.6。申請人獲得擬申報生物類似藥批準(zhǔn)時可否比批準(zhǔn)的參照藥的所有表征要少(例如，規(guī)格、給藥裝置或容器密閉系統(tǒng))？

       答：I.6。申請人不需要獲得批準(zhǔn)的參照藥所有表征的批準(zhǔn)。然而,如果申請人想申請參照藥特定適應(yīng)癥或與參照藥對應(yīng)的某一特定表征的適應(yīng)癥或使用條件的其它使用條件的批準(zhǔn)，申請人可能需要該特定表征的批準(zhǔn)(見問答I.4和I.5)。

       ★問題：I.7。申請人獲得擬申報生物類似藥批準(zhǔn)時可否比批準(zhǔn)的參照藥的所有使用條件要少？

       答：I.7。擬申報生物類似藥申請人通?？梢垣@得比參照藥批準(zhǔn)的所有使用條件更少的許可。351(k)申請必須包括以下證明信息：擬申報生物類似藥提交的標(biāo)簽中規(guī)定、推薦或建議的使用條件或條件是參照藥以前已被批準(zhǔn)的(見PHS法案第351(k)(2)(A)(III)條)。

       ★問題：I.8。主辦方是否可以使用非美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品所作的比較動物或臨床數(shù)據(jù)，用于支持?jǐn)M申報產(chǎn)品與參照藥生物相似的論證？

       答：I.8。主辦方可以在某些研究中使用非美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品，以支持?jǐn)M申報產(chǎn)品與美國批準(zhǔn)的參照藥生物相似的論證。然而，作為一項(xiàng)科學(xué)研究，用于支持生物相似性論證的分析研究和至少一項(xiàng)臨床藥動學(xué)(PK)研究，如果適當(dāng)?shù)脑挘辽僖豁?xiàng)藥效學(xué)(PD)研究必須包括對擬申報生物類似藥與美國批準(zhǔn)的參照藥直接進(jìn)行充分的比較，除非有科學(xué)依據(jù)證明不需要這樣的研究。

       如果主辦方按照PHS法案351(k)(2)(A)的規(guī)定想使用來自動物研究或比較擬申報產(chǎn)品與非美國批準(zhǔn)的產(chǎn)品的臨床研究的數(shù)據(jù)，主辦方應(yīng)提供足夠的數(shù)據(jù)或信息，以科學(xué)地證明這些比較數(shù)據(jù)與生物相似性評估的相關(guān)性，并建立與美國批準(zhǔn)的參照藥之間可接受的橋梁。作為一種科學(xué)問題，所需的橋接數(shù)據(jù)類型將始終包括來自分析研究的數(shù)據(jù)(例如，結(jié)構(gòu)和功能數(shù)據(jù))，這些數(shù)據(jù)直接比較所有三種產(chǎn)品(即擬申報產(chǎn)品，美國批準(zhǔn)的參照藥以及非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品)，可能還包括連接所有三種產(chǎn)品的臨床PK和/或PD研究數(shù)據(jù)。這三種兩兩比較都應(yīng)該滿足分析和PK和/或PD相似度的預(yù)先指定的接受標(biāo)準(zhǔn)。這種辦法的可接受性將根據(jù)具體情況加以評估，并應(yīng)事先與FDA討論。對于某些復(fù)雜的生物制品，可能需要改進(jìn)方法。在審查申請的過程中，將對科學(xué)論證的充分性和橋接性作最后的確定。

       在生物類似開發(fā)方案中，主辦方在使用非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品時可能需要解決的問題包括但不限于：

       o 用于支持證實(shí)與美國批準(zhǔn)的參照藥使用條件和申請批準(zhǔn)的患者人群相似性的臨床項(xiàng)目設(shè)計(jì)的相關(guān)性;

       o 非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品許可持有人與美國批準(zhǔn)的參照產(chǎn)品BLA持有人之間的關(guān)系;

       o 非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品是否在獲得批準(zhǔn)的設(shè)施中生產(chǎn)，并由具有類似FDA(例如，ICH國家)的科學(xué)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查;

       o 非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品是否由具有與FDA(例如，ICH國家)類似的科學(xué)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，并且產(chǎn)品期限和范圍是否已上市;和

       o 非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品與美國批準(zhǔn)的參照藥之間的科學(xué)橋梁包括理化特性、生物分析/功能分析、壓力條件下的降解情況比較以及臨床PK比較，并在適當(dāng)情況下提供PD數(shù)據(jù)，以解決配方或初級包裝的任何差異對產(chǎn)品性能的影響。

       主辦方還應(yīng)考慮可能影響非美國批準(zhǔn)的對照品與美國批準(zhǔn)的參照藥相似性評估比較數(shù)據(jù)的相關(guān)性的相它因素。

       主辦方可以提交有關(guān)非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品的公開信息，以證明建立與美國批準(zhǔn)的參照藥之間橋梁所需要的比較數(shù)據(jù)的范圍。產(chǎn)品的復(fù)雜性，特別是在高階結(jié)構(gòu)方面，翻譯后修飾(如糖基化)以及與產(chǎn)品相關(guān)的異質(zhì)性程度，可能會影響對橋接數(shù)據(jù)范圍的科學(xué)論證的考慮。FDA可能考慮的關(guān)于橋接數(shù)據(jù)范圍的其他因素包括，但不限于：

       o 美國批準(zhǔn)的參照藥和非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品的的配方、劑型和規(guī)格是否相同;

       o 美國批準(zhǔn)的參照藥和非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品的給藥途徑;

       o 物理、化學(xué)和生物/功能評估的設(shè)計(jì)以及使用足夠靈敏的多重正交方法檢測產(chǎn)品之間的差異;

       o 選擇用于建立科學(xué)橋梁的非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品批次的科學(xué)依據(jù)，以及如何選擇非臨床和臨床研究中使用材料的批次。這座科學(xué)橋梁應(yīng)該包括足夠批次的非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品，以充分捕獲產(chǎn)品質(zhì)量屬性的可變性。如果可能的話，在非臨床或臨床研究中使用的非美國批準(zhǔn)的對照產(chǎn)品的批次應(yīng)包括在建立分析橋梁的評估中。

       鼓勵主辦方在開發(fā)項(xiàng)目期間與FDA討論科學(xué)論證的充分性以及與美國批準(zhǔn)的參照藥之間的聯(lián)系橋梁。FDA將在對351(k)申請進(jìn)行審查期間，對這一科學(xué)論證和橋梁的充分性做出最終決定。

       有關(guān)非美國批準(zhǔn)的對照品是否可用于旨在支持確定與參照藥可互換性所需的附加標(biāo)準(zhǔn)的研究中的更多信息，請參見FDA的工業(yè)指南草案"證實(shí)與參照藥可互換性的注意事項(xiàng)"。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。