2018年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新的生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答，該問答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案〉實施辦法的問答》以及之后的其它問答，筆者對其中的內(nèi)容作了翻譯和整理：

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      《域外傳珍 | FDA生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答之一》

      《域外傳珍 | FDA生物類似藥開發(fā)及生物制品價格競爭與創(chuàng)新法案（BPCI）問答之二》

       ★ 問題：I.19。如果非美國批準的產(chǎn)品擬進口并在美國臨床中使用，用于支持擬議的生物類似開發(fā)項目(例如，臨床PK和/或PD橋接研究)，對非美國批準的產(chǎn)品需要單獨的IND嗎？

       答：I.19。主辦方可以為旨在支持根據(jù)PHS法案351(k) 部分生物類似藥批準并且包括非美國批準的對照產(chǎn)品使用的生物類似開發(fā)計劃提交一份單獨的IND。主辦方應(yīng)提交支持IND中用非美國批準的對照品進行臨床試驗的信息。這種情況可能發(fā)生，例如，如果主辦方想使用擬議生物類似產(chǎn)品與非美國批準的產(chǎn)品對比的臨床研究中的數(shù)據(jù)，部分滿足PHS法案第351(k)(2)(A)條的要求，并提議在美國對所有三種產(chǎn)品進行臨床PK和/或PD研究(即擬議生物類似產(chǎn)品，美國批準的參照藥以及非美國批準的產(chǎn)品)以支持建立與美國批準的參照藥的橋梁，以及這些比較數(shù)據(jù)與生物相似性評估的相關(guān)性的科學(xué)依據(jù)。

       非美國批準的對照產(chǎn)品在美國被認為是一種試驗性新藥，因此需要IND進口和在美國使用的信息(見21 CFR 312.110(a))。如果主辦方打算在美國使用非美國批準的對照品進行臨床研究，21 CFR第312部分中對IND的要求也適用于本產(chǎn)品(參見，例如，21 CFR 312.2)。

       關(guān)于化學(xué)、制造和控制的(CMC)信息，主辦方應(yīng)向IND提交21 CFR 312.23(a)(7)所要求的盡可能多的CMC信息。然而，F(xiàn)DA認識到主辦方可能無法獲得21 CFR 312.23(a)(7)所要求的非美國批準的對照產(chǎn)品CMC的所有信息。在這些情況下，主辦方可以要求FDA豁免對非美國批準的對照品有CMC完整信息的要求(21 CFR 312.10)。IND必須包括下列其中一項，作為豁免要求的一部分：

       o 充分的解釋為什么沒有必要或無法達到完全符合21 CFR 312.23(A)(7)的要求，

       o 通過幫助確保試驗性藥物具有適當?shù)蔫b別、規(guī)格、質(zhì)量和純度，從而滿足規(guī)定要求的信息

       o 其他證明豁免的信息。

       試驗性藥物是否會有適當?shù)蔫b別,規(guī)格、質(zhì)量以及純度的相關(guān)信息可能包括,例如,表明試驗藥物是否已由與FDA類似的科學(xué)和監(jiān)管標準的監(jiān)管機構(gòu)(例如,ICH國家)批準的信息。這應(yīng)盡可能包括國外監(jiān)管機構(gòu)公布的批準信息摘要和現(xiàn)行產(chǎn)品標簽。此外，主辦方還應(yīng)提供用于將藥品運輸?shù)矫绹R床試驗點的條件和容器的信息，以及對試驗用藥品小瓶重新貼簽的重新貼簽和重新包裝的操作信息。(這應(yīng)包括如何防止產(chǎn)品暴露在建議儲存條件以外的光照和溫度條件下的信息。還應(yīng)包括重新貼標簽操作可能對藥品穩(wěn)定性影響的風險評估)。主辦方應(yīng)就支持擬議的臨床試驗所需的CMC信息咨詢適當?shù)腇DA審查部門。

       如適用于所有的試驗性藥物,FDA提醒主辦方，按照IND進行研究所用的研究者手冊(IB)應(yīng)該精心準備,以確保它不會誤導(dǎo),錯誤,或?qū)嵸|(zhì)性不完整,這可能是一個臨床暫停的依據(jù)(見21 CFR 312.42(b)(1)(3)和(b)(2)(i))。例如，"參照藥"一詞在IB中應(yīng)僅用于指根據(jù)PHS法案第351(a)條獲得許可的單一生物產(chǎn)品，用其在提交的351(k)申請中對擬議的生物類似藥進行評估。IB和研究協(xié)議應(yīng)該使用一致的命名法，明確區(qū)分擬議的生物類似藥和參照藥。IB和研究協(xié)議還應(yīng)明確描述每個研究中使用的對照產(chǎn)品是美國批準的的參照藥還是非美國批準的參照藥，并使用一致的命名法，明確區(qū)分這些產(chǎn)品。如果在美國進行的一項研究中使用了非美國批準的對照產(chǎn)品，IB和研究協(xié)議應(yīng)明確表示，該產(chǎn)品未經(jīng)FDA批準，在美國被視為一種試驗性新藥。IB和研究方案還應(yīng)避免對尚未作出的監(jiān)管決定(如"可比的"、"生物相似"、"高度相似")作出推斷性聲明。

       ★ ?問題： II.1。此問題已被撤回。

       ★ ?問題： II.2。確定在過渡期間生物產(chǎn)品的申請是否可以根據(jù)FD&C法案第505條進行提交的"產(chǎn)品類別"是如何定義的？

       答： II.2。根據(jù)可支付醫(yī)療法案 7002(e)(2)部分,如果這兩種產(chǎn)品同樣的基因編碼序列同源(例如,胰島素和甘精胰島素的INS基因)并且考慮額外的新的側(cè)翼序列(包括其他基因序列)，那么認為擬議生物產(chǎn)品與之前按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批準的蛋白質(zhì)產(chǎn)品是同一個"產(chǎn)品類別"。

       基因編碼序列發(fā)生離散變化或翻譯后修飾發(fā)生離散變化的產(chǎn)品可能與先前批準的產(chǎn)品屬于同一產(chǎn)品類別，即使結(jié)果可能是產(chǎn)品藥代動力學(xué)發(fā)生變化。

       天然來源的蛋白質(zhì)產(chǎn)品,其沒有確定的與特定基因相關(guān)的序列而且按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批準,那么如果兩個產(chǎn)品是同一個主要生物活性(例如,酶活性是四位數(shù)酶委員會代碼)，擬議生物產(chǎn)品與天然來源的蛋白產(chǎn)品是同類產(chǎn)品。

       然而,對于任何蛋白質(zhì)產(chǎn)品(無論是天然來源或其他),如果擬議產(chǎn)品與之前按照FD&C法批準的蛋白質(zhì)產(chǎn)品之間的差異改變了生物靶向或功效,該產(chǎn)品就不是可支付醫(yī)療法案 7002(e)(2)中的同一類產(chǎn)品。

       ★ ?問題： II.3。擬議的抗體-藥物偶聯(lián)物應(yīng)提交何種類型的上市申請？

       答： II.3。：對與藥物(抗體-藥物偶聯(lián)物)有關(guān)的擬議單克隆抗體藥物應(yīng)提交BLA。FDA認為抗體-藥物偶聯(lián)物是由生物制品組成部分和藥物組成部分組成的組合產(chǎn)品(見21 CFR 3.2(e)(1);70 FR 49848, 49857-49858;2005年8月25日)。

       CDER是FDA指定的負責監(jiān)管抗體-藥物偶聯(lián)物的中心，無論該生物產(chǎn)品組成部分或該藥物的組成部分是否被確定具有主要作用模式(參見FD&C法案第503(g)條);也可參見例如，治療性生物制品向藥物評價研究中心的轉(zhuǎn)移(2003年6月30日)，從以下網(wǎng)址可獲得http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm136265.htm; 藥物評價和研究中心與生物評價和研究中心之間的協(xié)定，從以下網(wǎng)址可獲得，http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm121179.htm)

       為了加強監(jiān)管透明度,促進一致性,CDER需要考慮幾個因素來確定抗體-藥物偶聯(lián)物適當?shù)纳鲜猩暾堫愋?包括各組成部分提出的安全和有效性問題的相對意義, 特別是細胞型抗體的高特異性分子靶向,細胞室或其他在活動位點的標記(有別于純粹的系統(tǒng)性藥物動力學(xué)的改變)。

       鑒于這些因素，CDER考慮根據(jù)PHS法案第351條提交BLA，以便為抗體-藥物偶聯(lián)物提供更合適的申請類型。

       對擬議的抗體-藥物偶聯(lián)物申請?zhí)峤籅LA的主辦方，請致電301-796-0700與CDER的新藥辦公室聯(lián)系以獲取更多信息。

       ★ ?問題：III.1。申請人可否在其351(a) BLA申請中根據(jù)PHS法案351(k)(7)條提出參考產(chǎn)品獨占期要求？

       答：III.1。是的。申請人可在其BLA申請中根據(jù)PHS法案第351(k)(7)條提出參照藥獨占期的要求，F(xiàn)DA將考慮申請人關(guān)于其擬議產(chǎn)品獨占期資格的主張。更多信息，可參見根據(jù)PHS法案第351(a)條有關(guān)生物制品參照藥獨占期的FDA指南草案。指南草案描述了主辦方應(yīng)提供的參照藥信息的類型，以便FDA確定其產(chǎn)品的首次許可日期。

       ★ ?問題：III.2。一個預(yù)期的生物類似申請人怎樣才能確定批準的參照藥的適應(yīng)癥是否有未到期的孤兒藥獨占期？

       答：III.2。FDA的網(wǎng)站上有一個孤兒藥品認定和/或批準的產(chǎn)品和適應(yīng)癥的可搜索的數(shù)據(jù)庫，每月更新一次(參見http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlist/oopd/index.cfm)。除了FD&C法案和21 CFR第316部分另有規(guī)定外，FDA將不會批準在7年內(nèi)針對相同適應(yīng)癥的"同一藥物"的后續(xù)申請。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護領(lǐng)域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。

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