注射劑一致性評價悄然啟動，醫(yī)藥市場加速迎來“生死劫”

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作者：滴水司南來源：滴水司南

2019-04-22

首次發(fā)布注射劑品種的參比制劑目錄，釋放出2019年化學(xué)藥注射劑一致性評價悄然啟動的信號，結(jié)合2017年10月國務(wù)院明確提出要在5-10年內(nèi)完成注射劑的一致性評價工作，注射劑市場將加速迎來大洗牌。

2019年4月19日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心官網(wǎng)發(fā)布了2019年第6號《關(guān)于阿加曲班注射液等2個化學(xué)仿制藥注射劑注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查計劃的通告》，加上2019年4月15日是CDE發(fā)布《化學(xué)藥仿制藥參比制劑第二十一批目錄》的公示結(jié)束日期，這批目錄被業(yè)界解讀是2017年12月CDE開展《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》征求意見之后，首次發(fā)布注射劑品種的參比制劑目錄，釋放出2019年化學(xué)藥注射劑一致性評價悄然啟動的信號，結(jié)合2017年10月國務(wù)院明確提出要在5-10年內(nèi)完成注射劑的一致性評價工作，注射劑市場將加速迎來大洗牌。

一、中國注射劑一致性評價的痛點(diǎn)

WHO（世界衛(wèi)生組織）提倡的臨床用藥基本原則是"能吃藥不打針，能打針不輸液"，但是注射劑藥效發(fā)揮迅速、吸收快，目前仍是醫(yī)藥市場的主流劑型，資料表明，在終端市場份額占比超過50%，2007年前，醫(yī)藥市場部分企業(yè)"劍出偏鋒"為了改劑型而改劑型的現(xiàn)象非常普遍，這種做法從商業(yè)角度講非常成功，占據(jù)了我國不少的銷售份額，但國家不良反應(yīng)管理機(jī)構(gòu)發(fā)布近2年藥品不良反應(yīng)/事件報告顯示，注射途徑的不良反應(yīng)占比近三分之二，且呈現(xiàn)上升的趨勢，因?yàn)榇嬖谳^高的不良反應(yīng)比例，注射劑一直被藥監(jiān)部門列為高風(fēng)險品種，是監(jiān)管重點(diǎn)，注射劑一致性評價多次提上日程。

二、中國版注射劑一致性評價前世今生

其實(shí)，關(guān)于注射劑一致性評價的工作早在10年前的2009年就已被提出，2009年7月16日原國家食藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，但由于注射劑一致性評價缺乏可參考的經(jīng)驗(yàn)和具體工作細(xì)則，注射劑一致性評價工作始終未能真正落地，近十年來，由于注射劑的不良反應(yīng)一直難以根治，相繼出臺了多項(xiàng)政策規(guī)范注射劑市場，以程度保障注射劑品種的安全。

日期	組織	注射劑一致性評價里程碑事件
2009年7月16日	原國家食藥監(jiān)局	發(fā)布了《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》。
2017年2月27日	國務(wù)院新聞發(fā)布會	原國家食藥監(jiān)總局局長畢井泉再次明確要啟動注射劑藥品安全性、有效性的再評價工作。
2017年10月8日	中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳	發(fā)布了建國以來中國醫(yī)藥行業(yè)最重磅的重大政策《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，共有36條，可謂是醫(yī)藥行業(yè)改革的36計！其中第十一計和第二十五計分別指向注射劑審評審批和開展藥品注射劑再評價，明確提出要在5-10年內(nèi)完成注射劑的一致性評價。
2017年12月22日	CDE	發(fā)布了《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求》征求意見稿，注射劑一致性評價工作進(jìn)入實(shí)質(zhì)操作階段。
2018年3月13日	CDE	*發(fā)布了《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見》征求意見稿，公布了注射劑新標(biāo)準(zhǔn)：* 3個不建議：口服制劑已可滿足臨床需求的，不建議研發(fā)注射劑;肌肉注射能夠滿足臨床需求的，不建議再研發(fā)靜脈注射劑、鞘內(nèi)注射劑等；注射劑中應(yīng)對抑菌劑的使用嚴(yán)格控制，原則上不建議使用抑菌劑。對于特殊類型載藥系統(tǒng)注射劑的開發(fā)，應(yīng)充分考慮劑型特點(diǎn)和優(yōu)勢，并通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其臨床價值及安全性。不鼓勵小容量注射劑、大容量注射劑、注射用無菌粉末和注射用濃溶液之間劑型的相互轉(zhuǎn)換。對于劑型間轉(zhuǎn)換應(yīng)有充分的依據(jù)，著重闡述其提高臨床價值、產(chǎn)品質(zhì)量控制的意義。
2019年3月28日	CDE	發(fā)布了《化學(xué)藥仿制藥參比制劑第二十一批目錄》，首次發(fā)布注射劑品種的參比制劑目錄，本次共有88個注射劑產(chǎn)品的參比制劑被公布。

三、注射劑一致性評價實(shí)施關(guān)鍵點(diǎn)

注射劑品種生產(chǎn)企業(yè)為了保住產(chǎn)品批件和保住市場，建議盡量必須趕在前面，啟動一致性評價實(shí)施方案，然后逐步推進(jìn)，可參考仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室2017年9月22日發(fā)布的《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100號）的要求，建立注射劑品種的申報資料，以提高申報資料的質(zhì)量和審評效率，制劑藥學(xué)申報資料內(nèi)容解讀如下：

實(shí)施關(guān)鍵點(diǎn)	制劑藥學(xué)申報資料內(nèi)容解讀
1、處方組成	需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報告及BSE/TSE風(fēng)險聲明。注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同，如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。
2、產(chǎn)品再評價研究	應(yīng)提供包括原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)研究、輔料在處方中的作用分析，提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，提供詳細(xì)的工藝研究資料，匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情況，并進(jìn)行工藝驗(yàn)證研究。注射劑重點(diǎn)關(guān)注的是原輔料的微生物。
3、生產(chǎn)信息	應(yīng)提供生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述和工藝控制，提供實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，并說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)，說明改變后生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢，詳細(xì)提供確定關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料。對于工藝有改變的品種，提供工藝驗(yàn)證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿及相關(guān)承諾書，或工藝驗(yàn)證報告。說明臨床試驗(yàn)批樣品的生產(chǎn)情況。注射劑重點(diǎn)關(guān)注的是滅菌工藝（滅菌條件的研究和選擇、滅菌驗(yàn)證）、容器密封性驗(yàn)證、內(nèi)包材熱原去除驗(yàn)證、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)過程中使用的容器與藥液的相容性、過濾器的相容性等。
4、原輔料的控制	應(yīng)提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。明確原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況。提供相關(guān)檢驗(yàn)報告，以及是否有BSE/TSE風(fēng)險聲明。注射劑重點(diǎn)關(guān)注的是原輔料的微生物；
5、制劑的質(zhì)量研究與控制	應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)檢查方法及篩選、優(yōu)化過程、標(biāo)準(zhǔn)限度制定的依據(jù)。提供雜質(zhì)譜分析資料，并明確是否進(jìn)行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究。注射劑有關(guān)物質(zhì)：重點(diǎn)對制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。注射劑遺傳雜質(zhì)：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳雜質(zhì)，必要時進(jìn)行針對性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。注射劑元素雜質(zhì)：根據(jù) ICH Q3D 的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。
6、對照品	應(yīng)提供研究過程中使用的所有對照品的相關(guān)資料。注射劑如有自制對照品，應(yīng)提供制備工藝資料、結(jié)構(gòu)確證資料、標(biāo)定賦值資料。
7、包裝材料	需提供包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件。如有處方工藝改變，應(yīng)提供本品與內(nèi)包材相容性研究的資料。注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合總局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)。不建議使用低硼硅玻璃和鈉鈣玻璃。
8、穩(wěn)定性	參照相關(guān)指導(dǎo)原則，提供影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜等資料。注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報注射劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，按照CFDA發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則并參考ICH Q1設(shè)計穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目；對低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)；

四、中國注射劑市場迎來"生死劫"

自2017年12月22日CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》以來，雖然正式版本的注射劑一致性評價技術(shù)要求尚未發(fā)布，國內(nèi)多家注射劑品種生產(chǎn)企業(yè)就已經(jīng)悄無聲息的啟動一致性評價了，資料顯示截至目前，我國共有化學(xué)藥和中藥、生物制品國產(chǎn)注射劑3萬余個產(chǎn)品批文，涉及1800余個品種，對國內(nèi)大部分注射劑品種生產(chǎn)企業(yè)（尤其是中小型企業(yè)）來說，2019年將迎來"生死劫"，注射劑如果沒能按期完成，就只能退出市場，淘汰出局，這可能會給中國注射劑產(chǎn)業(yè)帶來去產(chǎn)能的陣痛，但是相信經(jīng)歷過一致性評價后的洗禮后，將會有更多的中國注射劑生產(chǎn)企業(yè)有能力按照最規(guī)范的要求去做產(chǎn)品并參與到國際競爭中去，這是中國注射劑產(chǎn)業(yè)升級的一條必由之路。

參考文獻(xiàn)

[1] www.cfdi.org.cn/cfdi/index?module=A001&nty=A22

[2] www.sohu.com/a/225648077_564023

[3] www.cpia.org.cn/dt2983616877354.html

[4] www.ouryao.com/thread-447349-1-1.html

[5] www.cfdi.org.cn/resource/news/11405.html

作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，希望在知識的海洋里，用簡單的語言講述不簡單的專業(yè)知識，提供一枚知識的指南針，指引讀者到達(dá)知識的彼岸。

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