近年來，連續(xù)流技術在藥物分子的合成上顯示除了巨大的潛力和優(yōu)勢，這些優(yōu)勢包括反應轉(zhuǎn)化率高、可提高反應選擇性、快速高效、簡化中間體及產(chǎn)物的分離純化、易于放大生產(chǎn)。劍橋大學的Jamison教授曾成功使用連續(xù)流技術在9分鐘內(nèi)經(jīng)過6步合成抗生素藥物環(huán)丙沙星鹽酸鹽（Ciprofloxacin Hydrochloride），總產(chǎn)率高達60%（圖一）。由于制備時間非常短、且無需分離純化中間體，該方法得到了非常廣泛的認可。因此，在新的研究中，該研究小組又利用連續(xù)流技術成功制備了廣譜抗菌藥物利奈唑胺（Linezolid），具體的亮點有：時間快（27分鐘7步反應），總產(chǎn)率高（73%），中間體無需分離純化等，下面筆者帶大家來看看具體情況。
圖一 環(huán)丙沙星鹽酸鹽（Ciprofloxacin Hydrochloride）的連續(xù)流合成
利奈唑胺（Linezolid）是輝瑞旗下的一款人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年通過美國FDA批準上市，商品名為Zyvox，主要用于革蘭陽性(G+)球菌感染的治療，包括由MRSA引起的院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。由于利奈唑胺（Linezolid）的作用部位和作用方式獨特，因此在多種耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產(chǎn)生，是一款優(yōu)秀的抗菌藥物。因此，很多制藥工藝研究人員一直在探索優(yōu)化其合成工藝。
圖二 利奈唑胺（Linezolid）的逆合成分析
如圖二所示，在此次研究中，研究人員首先對利奈唑胺（Linezolid）進行了逆合成分析。在該分析中，研究人員希望以環(huán)氧化合物8為原料，通過Ritter-type反應得到中間體7，中間體7又可以通過環(huán)氧環(huán)化得到中間體4；另一方面，可以硝基苯化合物6為原料與馬菲琳5縮合得到中間體3；中間體3進攻中間體4的環(huán)氧環(huán)即可得到前體化合物2，最后，化合物2環(huán)化形成惡唑環(huán)即可得到目標產(chǎn)物--利奈唑胺（Linezolid）。
圖三 中間體7的合成優(yōu)化
在實際操作中，研究人員首先對中間體7的連續(xù)流合成條件進行了探索，探索發(fā)現(xiàn)，加入過量的路易斯酸BF3·OBu2可以90%的產(chǎn)率得到目標中間體7，且可限度地限制副產(chǎn)物9和10的生成。
圖四 利奈唑胺（Linezolid）的連續(xù)流合成
基于前期探索，研究人員最終開發(fā)的利奈唑胺（Linezolid）的連續(xù)流合成工藝如圖四所示。圖四分為3個區(qū)域，在Zone 1中，研究人員以化合物8為原料，通過三步連續(xù)流反應得到中間體13；在Zone 2中，以化合物6與嗎 啡5為原料通過兩步連續(xù)流反應得到中間體3；最后，在Zone 3中，研究人員使用連續(xù)流反應成功實現(xiàn)中間體13和3的耦合得到反應前體化合物2，然后通過連續(xù)流反應構建噁唑環(huán)成功得到了目標產(chǎn)物--利奈唑胺（Linezolid）。
總的來說，研究人員通過連續(xù)流技術，經(jīng)過7步反應成功高效合成了利奈唑胺（Linezolid），總產(chǎn)率高達60%。而且，相比于原有專利工藝需要60個小時反應時間（加上分離純化等后處理過程則更久），而此工藝所花總時間僅為27分鐘，且無需中間體純化分離，真是省時又省力，是連續(xù)流技術用于藥物分子工業(yè)化生產(chǎn)的典范之一。
參考文獻：
1. Seven-Step Continuous Flow Synthesis of Linezolid Without Intermediate Purification，2019；
2. ARapid Total Synthesis of Ciprofloxacin Hydrochloride in Continuous Flow，2017.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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